Au coeur de l'entrée en mitose

Publié par Isabelle le 04/04/2021 à 13:00
Source: CNRS INSB

© Lionel Pintard & Nicolas Tavernier
Lors du cycle de division cellulaire, l'entrée en division (mitose) nécessite l'activation coordonnée d'une série de kinases, notamment Aurora A, qui en cascade va activer la Polo-kinase Plk1 puis les complexes Cycline B-Cdk1. Une surexpression d'Aurora A et de Plk1 est observée dans de nombreux cancers, associée à un mauvais pronostic pour les patients. Comprendre le mécanisme d'activation (Activation peut faire référence à :) de ces kinases revêt donc une importance capitale (Une capitale (du latin caput, capitis, tête) est une ville où siègent les pouvoirs,...) pour développer des stratégies thérapeutiques innovantes. En combinant des approches biochimiques, biophysiques et fonctionnelles, les scientifiques ont mis en évidence un nouveau mécanisme d'activation d'Aurora A requis pour l'entrée en mitose (Du grec mitos qui signifie le filament (référence a l'aspect des chromosomes en...). Cette étude est publiée dans la revue Nature Communications.

L'entrée et la progression en mitose est orchestrée par une série de protéines kinases, notamment Aurora Kinase A (AURKA), Polo-like kinase 1 (Plk1) et Cycline B-Cdk1. Leur activation précise et coordonnée conduit à une augmentation massive (Le mot massif peut être employé comme :) de la phosphorylation du protéome ce qui entraîne une réorganisation drastique de l'architecture (L’architecture peut se définir comme l’art de bâtir des édifices.) cellulaire, nécessaire à la ségrégation des chromosomes entre les deux cellules filles. Pour être activées, ces kinases nécessitent elles-mêmes d'être phosphorylées sur un résidu très conservé d'une région particulière appelée "boucle d'activation", ce qui permet de les stabiliser dans une conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent....) active, compatible avec la fixation de l'ATP et du substrat. Cette phosphorylation activatrice peut être apportée par auto-phosphorylation ou par une autre kinase. Ainsi, AURKA peut s'autophosphoryler sur sa boucle d'activation. En revanche, Plk1 est incapable de s'autophosphoryler et nécessite une phosphorylation activatrice par AURKA. Cette étape requiert également une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) intrinsèquement désordonnée appelée Bora (La bora (en croate, bura, en slovène burja, en bulgare, буран,...). Depuis sa découverte, il y a plus de 15 ans, le rôle exact exercé par Bora dans la phosphorylation de Plk1 par AURKA restait à découvrir.

En utilisant le nématode Cænorhabditis elegans comme système modèle, les chercheurs avaient auparavant montré que la phosphorylation de Bora est critique pour stimuler la phosphorylation de Plk1 par AURKA, et ainsi, déclencher l'entrée en mitose. Cette observation (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les...) a par la suite été étendue aux cellules humaines et aux extraits d'oeufs de xénope. En particulier, la phosphorylation de Bora par les complexes Cycline A-Cdk1, qui sont spécifiquement activés en phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et...) S/G2 du cycle cellulaire (Le cycle cellulaire est l'ensemble des phases par lesquelles une cellule passe entre deux divisions...), est requise pour déclencher l'entrée en mitose dans les extraits d'oeuf de xénope. Restait alors à comprendre comment Bora phosphorylée par Cycline A-Cdk1 (dénommé par la suite phospho-Bora), stimulait la phosphorylation de Plk1 par AURKA. Divers modèles existaient dans la littérature mais le rôle exact de phospho-Bora demeurait énigmatique.

En utilisant une combinaison (Une combinaison peut être :) d'approches biochimiques, biophysiques et fonctionnelles, les chercheurs montrent que phospho-Bora exerce directement son action sur AURKA. De façon surprenante, phospho-Bora est un puissant activateur d'une forme d'AURKA dépourvue de sa phosphorylation activatrice et donc supposée inactive. Les chercheurs montrent que phospho-Bora, en interagissant avec AURKA, apporte en trans un phosphate (Un phosphate, en chimie inorganique, est un sel d'acide phosphorique résultant de l'attaque...) qui vient se loger dans la boucle d'activation d'AURKA, et remplace ainsi le phosphate normalement apporté en cis, ce qui permet vraisemblablement de stabiliser la kinase dans sa configuration active. En accord avec cette hypothèse, le phosphate apporté par Bora interagit avec une constellation (Une constellation est un ensemble d'étoiles dont les projections sur la voûte...) de résidus basiques situés dans la boucle d'activation d'AURKA, qui sont normalement impliqués dans l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein...) avec le phosphate apporté en cis. Ces travaux illustrent comment une kinase supposément inactive, car non phosphorylée, peut être activée par un cofacteur, apportant en trans le phosphate dans la boucle d'activation.

Quelle est la signification biologique de ces observations ? Lors de son expression en phase G2 du cycle cellulaire, AURKA est rapidement déphosphorylée sur sa boucle d'activation car, durant cette phase, les activités phosphatases prédominent. AURKA est donc maintenue sous forme inactive. Dans le même temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le...), Cycline A-Cdk1 phosphoryle Bora, qui peut alors apporter en trans le phosphate essentiel à l'activation d'AURKA. Ainsi activée, AURKA va promouvoir la phosphorylation et l'activation de Plk1 puis en cascade, celle de CyclinB-Cdk1 permettant ainsi l'entrée en mitose.

Ce mécanisme permet de coordonner les phases S/G2 et l'entrée en mitose. Bora agit donc comme une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui...) signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe...) qui couple l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) des complexes Cycline A-Cdk1 à l'activation des kinases mitotiques. La mise en évidence de l'existence de différentes formes d'AURKA, régulées par divers mécanismes dans le temps et l'espace, pourrait ouvrir de nouvelles pistes dans le développement de stratégies anticancéreuses ciblées pour inactiver certaines fonctions d'AURKA.


Figure: phospho-Bora active AURKA pour déclencher l'entrée en mitoseCycline A-Cdk1 phosphoryle Bora qui interagit ensuite avec AURKA déphosphorylée sur sa boucle d'activation via trois déterminants (M1, M2 et M3). Les motifs M1 et M2 correspondent à deux courtes séquences requises pour fixer AURKA. Le motif 3 (M3), situé juste après le motif M2, correspond à un site de phosphorylation par Cycline A-Cdk1, essentiel à la fonction de Bora. Ce motif M3, correspondant au phosphate de Bora, vient se positionner dans la boucle d'activation d'AURKA, permettant de stabiliser la kinase dans une forme active, requise pour déclencher l'entrée en mitose.
© Lionel Pintard & Nicolas Tavernier

Pour en savoir plus:
Bora phosphorylation substitutes in trans for T-loop phosphorylation in Aurora A to promote mitotic entry
Tavernier N, Thomas Y, Vigneron S, Maisonneuve P, Orlicky S, Mader P, Regmi SG, Van Hove L, Levinson NM, Gasmi-Seabrook G, Joly N, Poteau (Un poteau est un organe de structure d'un ouvrage sur lequel se concentrent de façon...) M, Velez-Aguilera G, Gavet O, Castro A, Dasso M, Lorca T, Sicheri F, Pintard L.
Nature Communications 26 mars 2021. doi: 10.1038/s41467-021-21922-w.

laboratoire:
Institut Jacques Monod (Jacques Monod, né à Paris le 9 février 1910 et mort à Cannes le...) (IJM) - (Université de Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région...) /CNRS) - Bâtiment Buffon, 15 rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux...) Hélène Brion. - 75205 Paris cedex 13 France.

Contacts:
- Lionel Pintard - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) Jacques Monod (IJM) - lionel.pintard at ijm.fr
- Nicolas Tavernier - Chercheur contractuel à l'Institut Jacques Monod (IJM) - nicolas.tavernier at ijm.fr
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