Covid-19: Effets surprenants de certains anticorps neutralisant la protéine Spike du virus

Publié par Adrien le 03/06/2021 à 09:00
Source: CNRS INSB
L'infection par le virus SARS-CoV-2 est initiée par la liaison de sa protéine de surface Spike au récepteur cellulaire ACE2, suivie de la fusion de la membrane virale avec celle cellulaire. Le développement d'anticorps neutralisant la protéine Spike, constitue ainsi une stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie...) d'intérêt pour prévenir l'infection des cellules cibles du SARS-CoV-2. Les scientifiques ont criblé in vitro une banque d'anticorps bloquant de manière compétitive la liaison au récepteur ACE2 et en ont caractérisé des efficacités très divergentes de neutralisation contre le virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise...). Certains anticorps ont en effet démontré des propriétés stimulatrices de la fusion (En physique et en métallurgie, la fusion est le passage d'un corps de l'état solide vers l'état...) membranaire médiée par la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) Spike, pouvant aller jusqu'à la formation de syncytia cellulaires, associée aux dommages tissulaires chroniques observés chez les patients COVID-19.


Les auteurs de l'étude ont criblé in vitro une banque d'anticorps ciblant le domaine RBD de la protéine Spike de SARS-CoV-2 et ont mis en évidence une série d'anticorps qui bloquent sa liaison avec le récepteur cellulaire ACE2, mais qui présentent des efficacités de neutralisation divergentes contre le virus vivant. De manière surprenante, ils ont observé que certains anticorps neutralisants peuvent soit inhiber (anticorps 5A6) soit renforcer (anticorps 3D11) la fusion membranaire médiée par la protéine Spike et la formation de syncytia.

A l'aide de la cryo-microscopie électronique, l'étude des structures des complexes Spike-anticorps a mis en évidence des modes de liaison distincts qui non seulement bloquent la liaison au récepteur ACE2, mais modifient également la dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il...) conformationnelle de la protéine Spike déclenchée par sa liaison au récepteur cellulaire. La stabilisation des différentes conformations de la Spike par les anticorps entraîne une modulation différencielle de la fusion membranaire médiée par la protéine Spike (figure réalisée à l'aide de Biorender).

© Manuel Rosa-Calatrava & Olivier Terrier.

Le virus SARS-CoV-2 pénètre dans l'organisme via les voies aériennes, depuis le nez (Le nez (du latin nasus) est chez l'homme la saillie médiane du visage située au-dessus de...) et la bouche (La bouche (encore dénommée cavité buccale ou cavité orale) est l'ouverture par...). L'infection virale est initiée par la liaison de sa protéine de surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a...) Spike (S) au récepteur cellulaire ACE2 exprimé à la surface des cellules qui tapissent nos voies respiratoires. Cette étape est ensuite suivie par des modifications conformationnelles de la protéine S qui va conduire au rapprochement de la membrane virale avec la membrane cellulaire et induire ainsi leur fusion mutuelle pour permettre au virus d'injecter son génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une...) dans la cellule cible infectée et y démarrer son cycle réplicatif. De nouveaux virions vont ainsi se former et infecter de nouvelles cellules.

L'affinité de la liaison entre la protéine S et le récepteur ACE2 détermine le niveau de la réplication virale et la sévérité de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal...). Bloquer la protéine S par des anticorps permet en théorie (Le mot théorie vient du mot grec theorein, qui signifie « contempler, observer,...) d'empêcher le virus de pénétrer dans les cellules et de s'y répliquer. En complément des vaccins, le développement d'anticorps thérapeutiques recombinant visant à neutraliser la protéine Spike constitue ainsi une stratégie d'immunothérapie (L'immunothérapie est un traitement qui consiste à administrer des substances qui vont...) d'intérêt pour prévenir l'infection par le virus SARS-CoV-2 des cellules cibles épithéliales respiratoires.

L'administration directe aux malades d'anticorps ciblant le SARS-CoV-2 (immunothérapie passive) a d'ailleurs été utilisée dès les premiers mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps...) de la pandémie (Une pandémie (du grec ancien πᾶν / pãn (tous) et...), à titre compassionnel, en administrant aux plus sévèrement atteints les anticorps produits naturellement par des patients guéris de la maladie. À ce jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la...), les conclusions des différentes études cliniques menées sont contrastées. En France l'ANSM-Agence nationale de sécurité du médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant...) et des produits de santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste...) a autorisé l'utilisation en accès précoce d'anticorps monoclonaux, produits à partir de cellules immunitaires modifiées par génie génétique (Le génie génétique (ou ingénierie génétique) est un ensemble de...), dans un cadre sécurisé, pour traiter en bithérapie les patients adultes à risque de forme grave de la Covid-19 dès l'apparition des symptômes. Des essais cliniques sont en cours, avec des résultats préliminaires encourageants pour certains produits testés.

Dans ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le...), les auteurs de l'étude ont criblé in vitro une banque d'anticorps ciblant le domaine RBD (Receptor Binding Domain) de la protéine S et bloquant de manière compétitive sa liaison au récepteur ACE2. Ils ont identifié des anticorps présentant des activités de neutralisation très divergentes contre le virus vivant, certains étant notamment très efficaces dans les modèles prédictifs d'infection in vitro basés sur des épithéliums respiratoires humains reconstitués d'origine nasale et cultivés en interface (Une interface est une zone, réelle ou virtuelle qui sépare deux éléments. L’interface...) air/liquide. En revanche, d'autres anticorps spécifiques de la protéine S ont démontré des propriétés stimulant (Un stimulant est une substance qui augmente l'activité du système nerveux sympathique...) la fusion membranaire médiée par la protéine S et conduisant à la formation de syncytia (cellules fusionnées possédant donc plusieurs noyaux) dans des cellules Vero E6.

Des observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les...) en cryo-microscopie électronique d'immuncomplexes ont révélé des modes distincts de liaison des anticorps à la protéine Spike, certains pouvant en stabiliser des conformations favorisant la formation de syncytia cellulaires. Cela pourrait compromettre l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de neutralisation virale dans le traitement des cas sévères de COVID-19 et accentuer les dommages tissulaires chroniques observés chez les patients. Les scientifiques ont ainsi identifié un anticorps thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui...) potentiel qui inhibe la fusion cellulaire et la formation de syncytium et bloque également la liaison de la protéine Spike à son récepteur cellulaire. La cryo-microscopie électronique à haute résolution révèle que cet anticorps d'intérêt reconnait un épitope permettant la neutralisation de la protéine Spike dans sa forme de pré-fusion.

Outre le fait d'avoir caractérisé et validé un anticorps thérapeutique à très fort potentiel, les résultats de cette étude montrent qu'un travail de fond doit être mené dans l'élaboration des stratégies basées sur les anticorps neutralisants et notamment dans le choix des motifs antigéniques à cibler sur la protéine Spike du virus.

Pour en savoir plus:
Structural insight into SARS-CoV-2 neutralizingantibodies and modulation of syncytia
Daniel Asarnow, Bei Wang, Hsin Lee, Yuanyu Hu, Ching-Wen Huang, Bryan Faust, Patricia Miang Lon Ng, Eve Zi Xian Ngoh, Markus Bohn, David Bulkley, Andre ́s Pizzorno, Beatrice Ary, Hwee Ching Tan, Chia Yin Lee, Rabiatul Adawiyah Minhat, Olivier Terrier, Mun Kuen Soh, Frannie Jiuyi Teo, Yvonne Yee Chin Yeap, Shirley Gek Kheng Seah, Conrad En Zuo Chan, Emily Connelly, Nicholas J. Young, Sebastian Maurer-Stroh, Laurent Renia, Brendon John Hanson, Manuel Rosa-Calatrava, Aashish Manglik, Yifan Cheng, Charles S. Craik and Cheng-I Wang.
Cell Published:April 23, 2021. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.04.033.

Laboratoire:
Centre International de Recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) en Infectiologie CIRI (Inserm/CNRS/ENS Lyon/UCBL1)
Faculté de Médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la...) RTH Laennec.
7-11 rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux...) Guillaume (Guillaume est un prénom masculin d'origine germanique. Le nom vient de Wille, volonté et Helm,...) Paradin 69372 Lyon cedex 08.
https://www.virpath.com/
Cet article vous a plu ? Vous souhaitez nous soutenir ? Partagez-le sur les réseaux sociaux avec vos amis et/ou commentez-le, ceci nous encouragera à publier davantage de sujets similaires !
Page générée en 0.246 seconde(s) - site hébergé chez Contabo
Ce site fait l'objet d'une déclaration à la CNIL sous le numéro de dossier 1037632
Ce site est édité par Techno-Science.net - A propos - Informations légales
Partenaire: HD-Numérique