Déchiffrer la complexité de la régulation des gènes
Publié par Isabelle le 09/05/2019 à 14:00
Source: Université de Genève
Des scientifiques de l'UNIGE et de l'UNIL ont conçu un cadre d'analyse de la régulation des gènes et proposent un modèle pour mieux comprendre le rôle de la partie non codante du génome dans le risque de développer une maladie.


©UNIGE

Plus que les gènes eux-mêmes, comment, où et quand ils s'expriment déterminent nos traits biologiques - nos phénotypes. Si l'expression des gènes est contrôlée par de nombreux éléments de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.), qu'est-ce qui, en fin de compte, contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) ces derniers ? Comment les variations génétiques les affectent-elles ? Le projet (Un projet est un engagement irréversible de résultat incertain, non reproductible a priori à l’identique, nécessitant le concours et l’intégration d’une grande diversité de contribution, et...) SysGenetiX, mené par l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures)....) de Genève (UNIGE), en collaboration avec l'Université de Lausanne (UNIL), vise précisément à étudier ces éléments de régulation, ainsi que les multiples interactions entre eux et avec les gènes. L'objectif ? Comprendre les mécanismes qui rendent des personnes plus prédisposées que d'autres à la manifestation de certaines maladies. En étudiant les modifications de la chromatine (ou comment le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est porté par...) est "empaqueté") dans les cellules d'environ 300 individus, les scientifiques genevois et lausannois ont non seulement identifié la structure même de ces éléments régulateurs, mais ils ont également pu modéliser comment leurs interactions sur l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise comme un...) du génome influencent la régulation des gènes et le risque de maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). Une approche pionnière, à lire dans le journal Science, qui façonnera la médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie), et...) de précision de demain.

Emmanouil Dermitzakis, professeur au Département de médecine génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) et de développement de la Faculté de médecine de l'UNIGE, directeur du Centre de génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non...) Health 2030 et responsable du projet SysGenetiX, est un spécialiste de la variation génétique de la régulation des gènes. Il explique l'approche novatrice de ce travail: "Au lieu d'étudier uniquement les niveaux d'expression des gènes - une stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) qui ne donne qu'une image partielle de la question - nous avons décidé de nous concentrer sur la chromatine, qui semble être une composante moléculaire médiatrice (En géométrie plane, la médiatrice d'un segment est l'ensemble des points équidistants des extrémités du segment. Cet ensemble est la droite passant par le milieu du...) de la régulation." La chromatine, un complexe fait d'ADN, d'ARN et de protéines, joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert principalement à ouvrir et fermer la bouche et à mastiquer.) un rôle important dans la protection de l'ADN pendant les phases cruciales du cycle cellulaire. Les modifications de la chromatine agissent donc sur les effets des facteurs d'expression pour, au final, réguler l'expression des gènes. En mesurant l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) des éléments régulateurs dans les profils de chromatine, les scientifiques ont donc pu mesurer les niveaux d'activité de la plupart des éléments régulateurs.

"Lors de précédentes études, nous avions testé notre approche dans des contextes plus ciblés," indique Olivier Delaneau, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont...) au laboratoire du professeur Dermitzakis et premier auteur de cet article. "Cette fois-ci, nous voulions étudier les profils de chromatine sur de grands échantillons afin de comprendre, d'un point (Graphie) de vue (La vue est le sens qui permet d'observer et d'analyser l'environnement par la réception et l'interprétation des rayonnements lumineux.) populationnel, comment la variation génétique influence la variabilité de la chromatine, qui à son tour transmet cette variabilité à l'expression des gènes. Ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) nous ont permis de construire (Le permis de construire ou permis de construction est un document officiel qui autorise la construction ou la rénovation d'un bâtiment à usage d'habitation, industriel...) des modèles fiables des mécanismes d'activation (Activation peut faire référence à :) et des réseaux de régulation pour comprendre ce qui affecte ou non l'expression des gènes."

Les éléments constitutifs de notre génome

Grâce à l'analyse des profils de chromatine, les scientifiques ont fait une première découverte importante. "L'activité de régulation semble être organisée en blocs totalement indépendants, où les éléments régulateurs de la même région génomique sont tous soit hauts soit bas en même temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.)," détaille Alexandre Reymond, professeur au Centre de génomique intégrative de la Faculté de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des...) et médecine de l'UNIL, qui codirige ce travail. "Comme si les éléments régulateurs étaient en fait des sortes de blocs Lego génomiques!" D'autres équipes ont par le passé (Le passé est d'abord un concept lié au temps : il est constitué de l'ensemble des configurations successives du monde et s'oppose au futur sur une échelle des temps centrée sur le présent. L'intuition du...) identifié des structures assez grandes - appelées "domaine associatif topologique" ou TAD - qui jouent un rôle dans la régulation des gènes. Cependant, les "blocs" identifiés ici - appelés CRD - sont de taille beaucoup plus petite, ce qui permet de définir une carte à résolution beaucoup plus fine de l'expression des gènes.

Pour comprendre leur fonction, les scientifiques ont construit des modèles spécifiques permettant de mesurer l'impact des variations génétiques sur ces structures qui augmentent ou diminuent leur activité. En incluant plusieurs centaines d'échantillons, les scientifiques ont identifié des variants génétiques qui non seulement augmentent ou diminuent l'expression des gènes, mais qui ont aussi le pouvoir de modifier la structure même de ces blocs, par exemple en divisant un bloc en deux structures complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou autocomplétion, est une fonctionnalité informatique permettant à l'utilisateur de limiter la quantité...) séparées. Ce faisant, ils modifient le paysage (Étymologiquement, le paysage est l'agencement des traits, des caractères, des formes d'un espace limité, d'un « pays ». Portion de l'espace terrestre saisi...) de la régulation, et donc l'expression des gènes.

Agir localement pour un impact global

"L'ADN n'est pas une structure bidimensionnelle. Il faut le concevoir en trois dimensions (Dans le sens commun, la notion de dimension renvoie à la taille ; les dimensions d'une pièce sont sa longueur, sa largeur et sa profondeur/son épaisseur, ou bien son diamètre si c'est une pièce de révolution.) (ou plus !)," souligne Emmanouil Dermitzakis. "Selon un modèle communément accepté de la régulation des gènes, un amplificateur (On parle d'amplificateur de force pour tout une palette de systèmes qui amplifient les efforts : mécanique, hydraulique, pneumatique,...) doit être situé près du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également définir un gène...), sur la même région génomique. Notre modèle montre cependant l'inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement, est un élément y tel que...): les éléments régulateurs peuvent en effet très bien se trouver sur un autre chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et...). En raison de la structure en 3D du noyau, qui rapproche certaines régions les unes des autres, un "dialogue (Le dialogue est une communication entre deux ou plusieurs personnes ou groupes de personnes. Il doit y avoir au minimum un émetteur et un récepteur. Une donnée émise,...)" peut se produire dans n'importe lequel de nos 23 chromosomes, et donner naissance à des "hubs de régulation" affectant n'importe quel gène."

Selon ce principe, les généticiens ont créé des modèles statistiques (La statistique est à la fois une science formelle, une méthode et une technique. Elle comprend la collecte, l'analyse, l'interprétation de données ainsi que la présentation de ces ressources afin de les...) montrant quel variant génétique influence quel bloc de chromatine qui, à son tour, affecte plusieurs gènes sur le génome. De plus, si l'identification des mutations génétiques est relativement facile à observer, il n'en va pas de même pour les éléments régulateurs - situés dans l'ADN non-codant. "En effet, comme nous ne comprenons pas leur "grammaire", il est difficile d'identifier si les mutations auront une influence, positive ou négative. En les analysant ensemble, notre méthode permet de rechercher des variants rares dans ces régions non-codantes," explique Olivier Delaneau. "Pour la première fois, nous proposons un cadre d'analyse des variants rares du fardeau que constituent les maladies complexes dans l'ADN non codant."

Construire des modèles pour déchiffrer la complexité

Ces travaux, menés par les équipes des Professeurs Dermitzakis et Reymond, avec la collaboration de l'équipe du Professeur Stylianos Antonarakis à la Faculté de médecine de l'UNIGE, constituent un tournant dans l'analyse de la régulation des gènes. En incorporant la complexité du génome dans un modèle unique, les scientifiques fournissent en effet un arbre (Un arbre est une plante terrestre capable de se développer par elle-même en hauteur, en général au delà de sept mètres. Les arbres...) de corrélations de tous les éléments régulateurs sur l'ensemble du génome. "Chaque noeud de cet arbre peut ensuite être analysé afin de déterminer ses effets, ainsi que la variabilité de tous les éléments régulateurs situés en-dessous de ce noeud qui pourraient avoir un impact sur un phénotype donné," indique Alexandre Reymond. Cette approche permet de réduire le nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) d'hypothèses et ouvre des perspectives entièrement nouvelles dans l'étude de l'effet de la variation génétique sur la fonction du génome. De plus, modéliser la complexité pour déterminer comment des facteurs spécifiques - génétiques ou environnementaux - contribuent au risque ou à la manifestation d'une maladie est exactement ce que signifie la "médecine de précision". "Plus nous démêlons la complexité, plus il est facile de découvrir ce que nous recherchons," concluent les auteurs.

Ce projet s'inscrit dans le cadre de SystemsX (Initiative suisse de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne...) en biologie systémique), une grande initiative de recherche publique de recherche fondamentale (La recherche fondamentale regroupe les travaux de recherche scientifique n'ayant pas de finalité économique déterminée au moment des travaux. On oppose en général la recherche...) en biologie.
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