L'exceptionnelle puissance des inhibiteurs enzymatiques multivalents
Publié par Isabelle le 26/09/2018 à 12:00
Source: CNRS-INC
Optimiser l'action des inhibiteurs d'enzymes est une voie particulièrement prometteuse pour concevoir de nouveaux médicaments. Des chercheurs strasbourgeois du Laboratoire d'innovation moléculaire et application (LIMA - Unistra/UHA/CNRS) et de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter...) de génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) et de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie...) moléculaire et cellulaire (IGBMC - CNRS/Inserm/Unistra) ont mis au point (Graphie) un composé particulier, formé par l'association de 36 copies d'un même inhibiteur. Ce composé dit multivalent s'avère capable de bloquer non pas 36 fois mais 200 000 fois plus fortement l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de l'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et...) ciblée. Publiés dans la revue Angew. Chemie Int. Ed., ces travaux ont permis de révéler le mode d'action de ce "super inhibiteur".


Complexe en forme de sandwich: deux enzymes (Jack bean a-Mannosidase), chacune dotée de deux sites actifs, interagissent avec l'inhibiteur à 36 copies logé au centre.
©Alberto Podjarny

En catalysant des réactions chimiques essentielles au fonctionnement des organismes vivants, les enzymes jouent un rôle fondamental. C'est le cas des glycosidases qui décomposent des sucres complexes en sucres simples et interviennent ainsi dans de nombreux mécanismes, comme la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de la glycémie (La glycémie (du grec glukus = doux et haima = sang) désigne la concentration de glucose dans le sang ou plus exactement dans le plasma.) chez l'Homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme »....). Concrètement, chaque famille d'enzymes agit grâce à un site spécifique, le site actif, où se produit la réaction: une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui...) appelée substrat vient se fixer sur le site actif où elle est transformée en une nouvelle molécule. Développer des inhibiteurs d'enzymes ou inhibiteurs enzymatiques, soit des molécules capables de prendre la place du substrat dans le site actif et de bloquer la réaction, est aujourd'hui une piste très utilisée pour élaborer les médicaments (exemple du Tamiflu® qui bloque le mécanisme d'infection du virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous...) de la grippe).

L'un des enjeux dans le domaine des inhibiteurs enzymatiques est d'augmenter leur pouvoir d'inhibition. C'est un record en la matière (La matière est la substance qui compose tout corps ayant une réalité tangible. Ses trois états les plus communs sont l'état solide, l'état...) que des chercheurs strasbourgeois du Laboratoire d'innovation moléculaire et application (Unistra/UHA/CNRS) et de l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Unistra) ont obtenu en mettant au point un inhibiteur multivalent. En attachant, sur une molécule support, 36 exemplaires d'un inhibiteur connu d'une glycosidase modèle (la Jack bean α-Mannosidase, présente chez certains végétaux), ils ont en effet constaté que le pouvoir d'inhibition obtenu sur l'enzyme n'était pas 36 fois plus fort que celui d'un seul exemplaire d'inhibiteur, mais 200 000 fois plus ! Restait à comprendre d'où provient cet effet démultiplicateur... À partir de l'analyse structurale par rayons X de haute énergie (Dans le sens commun l'énergie désigne tout ce qui permet d'effectuer un travail, fabriquer de la chaleur, de la lumière, de produire un mouvement.), ils ont révélé la structure tridimensionnelle de l'enzyme et du complexe qu'elle forme avec l'inhibiteur à 36 copies: un complexe en forme de sandwich composé de deux enzymes (chacune dotée de deux sites actifs) entre lesquelles est logé l'inhibiteur à 36 copies et auxquelles il est fixé par les quatre sites actifs. Une telle organisation (Une organisation est) confère une structure très stable au complexe, concentre les inhibiteurs autour (Autour est le nom que la nomenclature aviaire en langue française (mise à jour) donne à 31 espèces d'oiseaux qui, soit appartiennent au genre Accipiter, soit constituent les 5...) des sites actifs et renforce ainsi l'inhibition.

Disposant désormais d'un portrait-robot d'une glycosidase sensible à l'effet multivalent, les chercheurs envisagent de tester ce "super inhibiteur" sur des enzymes humaines de structure comparable à la glycosidase utilisée dans l'étude et dotées d'un intérêt thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.). Si le même effet est retrouvé, de nouveaux médicaments particulièrement efficaces pourraient voir le jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les rayons du Soleil éclairent le ciel. Son début (par rapport...).

Référence publication:
E. Howard, A. Cousido-Siah, M. L. Lepage, J. P. Schneider, A. Bodlenner, A. Mitschler, A. Meli, I. Izzo, A. Alvarez, A. Podjarny, P. Compain
Structural Basis of Outstanding Multivalent Effects in Jack bean a-Mannosidase Inhibition
Angew. Chem. Int. Ed – Mai 2018
DOI: 10.1002/anie.201801202

Contacts chercheurs:
- Philippe Compain, LIMA (Lima est la capitale et la plus grande ville du Pérou (2005: 8 393 728 habitants). Elle est située sur la côte ouest du pays près du port de Callao. Environ un tiers...) UMR7042, Unistra, UHA
- Alberto Podjarny, IGBMC UMR7104, Inserm, Unistra
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