Hépatite: découverte de la structure 3D de la porte d'entrée du foie

Publié par Isabelle le 18/05/2022 à 13:00
Source: CNRS
- Des scientifiques viennent de caractériser une protéine cruciale des cellules du foie, difficile à étudier.
- Sa structure a été décrite pour la première fois, et une des formes qu'elle adopte empêche l'infection par certains virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise...) de l'hépatite (L’hépatite (du grec hépar: foie) désigne toute inflammation aiguë ou...).
- Ces résultats pourraient guider la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) d'outils thérapeutiques contre l'infection par les virus de l'hépatite.



Illustration des deux conformations 3D que peut adopter NTCP. À gauche, la forme “ouverte” à laquelle le VHB et le VHD peuvent se fixer et à droite la forme "fermée" qui empêche le ciblage par les virus.© Kapil Goutam/Nicolas Reyes/CNRS

Des scientifiques du CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...), de l'Institut Pasteur (L’Institut Pasteur est une fondation française privée à but non lucratif qui...), de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) flamand de biotechnologie (L’OCDE définit la biotechnologie comme « l’application des principes...) et de l'Université libre de Bruxelles (L’Université libre de Bruxelles (ULB) est une université belge francophone.) viennent de livrer la première étude de la structure et du fonctionnement d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) centrale du foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans...): NTCP, porte d'entrée des sels biliaires, mais aussi de certains virus de l'hépatite. Publiés dans la revue Nature, ces résultats dévoilent la structure 3D de NTCP, et deux formes qu'elle peut adopter. L'une d'entre elles pourrait aider à la mise au point (Graphie) d'outils thérapeutiques contre l'infection par les virus de l'hépatite.

C'est une porte d'entrée essentielle du foie, pourtant encore peu décrite jusqu'à aujourd'hui. NTCP (pour Na+-taurocholate co-transporting polypeptide) est une protéine située dans la membrane des cellules hépatiques, et exclusive dans ces cellules, qui leur permet de recycler les acides biliaires. Elle est également la cible des virus humains de l'hépatite B (L'hépatite B est une hépatite virale due à une infection par le virus de...) et D (VHB/VHD). Mieux la comprendre pourrait donc mener d'une part au développement de traitements ciblant spécifiquement le foie, et d'autre part à lutter contre l'infection par le VHB et le VHD.

NTCP est une protéine difficile à étudier. Elle ne pèse que 38 kilodalton (kDa) alors que la technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait :) utilisée pour étudier ce type de molécules, la cryo-microscopie électronique, ne fonctionne que pour des molécules dont le poids (Le poids est la force de pesanteur, d'origine gravitationnelle et inertielle, exercée par la...) est supérieur à 50 kDA. Tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou...) l'enjeu était donc de la "grossir" et de la stabiliser.

Pour cela, les équipes de laboratoires français et belge ont mis au point et testé toute une collection de fragments d'anticorps ciblant NTCP. La structure 3D des complexes ainsi formés a pu être déterminée par cryo-microscopie électronique pour ensuite remonter à celle de la protéine. Les différents fragments d'anticorps ont de plus permis de stabiliser plusieurs formes de NTCP et ainsi de les observer.

L'équipe de recherche a pu décrire deux conformations que peut adopter NTCP: une première où la protéine ouvre une large porte d'entrée pour les sels biliaires, à laquelle le VHB et le VHD peuvent se fixer, et une deuxième, "fermée", repliée de telle manière qu'elle empêche le ciblage par les virus.

La première conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent....), "ouverte", est très surprenante, car aucun autre transporteur (Un transporteur dirige une entreprise commerciale spécialisée dans le transport de...) moléculaire connu ne forme de pore de ce genre, "grand ouvert". Quant à la deuxième, elle pourrait aider à guider la recherche de molécules empêchant l'infection par le VHB et le VHD. L'équipe de recherche compte désormais poursuivre ses travaux pour élucider pleinement le fonctionnement de NTCP.

Bibliographie:
Structural basis of sodium-dependent bile (La bile est un fluide jaune-verdâtre, basique (pH compris entre 7,6 et 8,6) qui favorise la...) salt uptake into the liver.
Kapil Goutam, Francesco S. Ielasi, Els Pardon, Jan Steyaert et Nicolas Reyes.
Nature, le 11 mai 2022. DOI:10.1038/s41586-022-04723-z.

Contacts:
- Nicolas Reyes - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS - n.reyes at iecb.u-bordeaux.fr
- François Maginiot - Attaché de presse CNRS - francois.maginiot at cnrs.fr
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