Il n'y aurait pas une maladie d'Alzheimer, mais trois

Publié par Isabelle le 26/11/2021 à 13:00
Source: Université de Genève
Une équipe de recherche européenne dirigée par l'UNIGE et les HUG propose un nouveau cadre d'analyse de la maladie d'Alzheimer et appelle à une prise en charge précoce et différenciée des personnes à risque.


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Selon le modèle communément admis, la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal...) d'Alzheimer se caractérise par un enchaînement inéluctable, une accumulation de protéines toxiques dans le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite...) qui mène à la démence (La démence (du latin demens) est une réduction acquise des capacités cognitives...), conséquence de la neurodégénération. Or, si cette séquence déterministe se vérifie parfois, cela ne semble pas être le cas pour toutes et tous les malades. De plus, les résultats décevants de médicaments récemment mis sur le marché ont mis en évidence le besoin (Les besoins se situent au niveau de l'interaction entre l'individu et l'environnement. Il est...) de reconsidérer cette maladie, qui touche près de 10 millions de personnes en Europe (L’Europe est une région terrestre qui peut être considérée comme un...).

Un consortium européen de médecins et de scientifiques, dirigé par l'Université de Genève (L'université de Genève (UNIGE) est l'université publique du canton de Genève en...) (UNIGE) et les Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) et dont fait notamment partie l'INSERM, en France, a analysé les données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) présentées dans près de 200 études déjà publiées. Loin d'être une maladie monolithique (Un monolithe est un élément fait d'un seul bloc de pierre de grande dimension. Son nom vient du...) où les mêmes causes produisent les mêmes effets, cette analyse propose une catégorisation des malades en trois groupes, chacun ayant sa dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il...) propre. De plus, l'équipe de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) appelle à un effort accru de dépistage (Le dépistage, en médecine, consiste en la recherche d'une ou de plusieurs maladies ou...) des personnes à risque, afin de mettre en oeuvre des mesures de prévention (La prévention est une attitude et/ou l'ensemble de mesures à prendre pour éviter...) le plus précocement possible. Ces travaux, à découvrir dans la revue Nature Reviews Neuroscience, proposent un changement profond de paradigme sur la manière d'appréhender la maladie d'Alzheimer.

On décrit habituellement le déroulement de la maladie d'Alzheimer en une séquence en quatre étapes: un dépôt d'amyloïde apparaît dans le cortex cérébral (Le cortex cérébral (ou écorce cérébrale) d'origine prosencéphalique,...), puis la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) tau hyperphosphorylée augmente et s'agrège dans les neurones, provoquant une neurodégénérescence, et enfin un déclin cognitif, avec comme premier symptôme (Un symptôme représente une des manifestations subjectives d'une maladie ou d'un processus...) la perte de mémoire (D'une manière générale, la mémoire est le stockage de l'information. C'est aussi le souvenir...).

Le premier médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant...) ciblant le dépôt de plaques amyloïdes dans le cerveau, approuvé il y a quelques mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps...) par les autorités régulatrices européennes et américaines, s'est avéré relativement décevant. "Or, si l'on considère la maladie d'Alzheimer comme une cascade séquentielle d'événements biologiques, il aurait dû se montrer beaucoup plus efficace", explique Giovanni Frisoni, professeur au Département de réadaptation (En ergothérapie, la réadaptation est le processus visant à réduire les...) et gériatrie de la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la...) de l'UNIGE et directeur du Centre de la mémoire des HUG, qui a dirigé ces travaux. "L'arrêt de la production de bêta-amyloïde par un médicament devrait logiquement interrompre la perte neuronale et donc la perte de mémoire, ce qui n'a pas été massivement observé. De plus, nous avons constaté que certaines personnes présentant de l'amyloïde ne développent pas de symptômes cognitifs. Dès lors, qu'est-ce qui protège leur cerveau de la neurotoxicité?"

Pas une, mais trois maladies

Afin de mieux comprendre pourquoi le modèle déterministe de la maladie se retrouve dans certains cas mais pas dans d'autres, les scientifiques ont mené une revue de littérature systématique (En sciences de la vie et en histoire naturelle, la systématique est la science qui a pour...), dont certains articles tendent à confirmer ce modèle, tandis que d'autres l'infirment. "Notre cadre d'interprétation a montré que la maladie d'Alzheimer est plus complexe qu'il n'y paraît", continue Daniele Altomare, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) dans le groupe de Giovanni Frisoni, qui a participé à ces travaux. "Trois groupes de malades se distinguent selon leurs facteurs de risques, les caractéristiques de leur maladie et leur devenir."

Ainsi, la prédiction en cascade ne se confirme que dans l'un de ces trois groupes, constitué de malades porteur-euses d'une mutation génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est...) héréditaire dite "autosomique dominante". Heureusement rare, cette mutation conduit au développement systématique d'un déficit cognitif précoce (entre 30 et 50 ans). Dans le deuxième groupe, qui souffre d'une forme sporadique de la maladie, le développement des symptômes de déficit cognitif est différent selon la présence ou non d'une variation génétique, l'allèle e4 du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la...) APOE, qui apparaît comme un facteur de risque (En gestion des risques, un facteur de risque est une source de risque qui est classée en...) important.

En effet, deux personnes porteuses sur trois développeront, plus ou moins tardivement, les symptômes de la maladie d'Alzheimer. Et dans le troisième groupe, chez les personnes sans mutation génétique associée, la présence de protéines neurotoxiques apparaît comme un facteur de risque, certes important mais pas unique. "Or, la moitié de nos patient-es appartient à ce troisième groupe", souligne Giovanni Frisoni. "Notre modèle probabiliste suggère ainsi de considérer l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection...) des facteurs de risque génétiques et environnementaux. Le déficit cognitif se développe lorsque leur poids (Le poids est la force de pesanteur, d'origine gravitationnelle et inertielle, exercée par la...) surmonte la résilience du cerveau, elle-même déterminée par des facteurs protecteurs d'origine génétique et environnementale."

Comme dans le cas des maladies cardiovasculaires

Dans le cas de patient-es atteint-es de maladies cardiovasculaires, prévenir les risques (hypertension, obésité (L'obésité est l'état d'une personne, ou d'un animal, souffrant d'une hypertrophie de...), etc.) chez les personnes qui n'ont encore jamais eu de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral (Un accident vasculaire cérébral (AVC), parfois appelé « attaque...) entraîne une réduction très importante du nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre...) de cas dans les années suivantes. En revanche, un tel traitement après un AVC ou un infarctus (Un infarctus est défini par la mort brutale et massive de cellules (nécrose...) n'apporte, en comparaison, que des bénéfices minimes sur la récupération. "A notre sens (SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence) est un projet scientifique qui a pour but...), le même raisonnement doit s'appliquer pour la maladie d'Alzheimer: il faudrait impérativement traiter les personnes à risques avant l'apparition des symptômes."

L'identification des personnes à risque nécessitait jusqu'à présent des procédures coûteuses et invasives telles que la scintigraphie par émission de positons (TEP) et la ponction lombaire. Mais la récente mise au point (Graphie) d'instruments capables de détecter la présence de bêta-amyloïde et de tau hyperphosphorylée dans le sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le...) est sur le point de changer la donne et pourrait permettre l'inclusion de ce dépistage dans des check-ups de routine. "Si la prise en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement...) des malades ne va pas changer du jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la...) au lendemain, une compréhension plus fine des mécanismes biologiques à l'oeuvre permet de développer des protocoles de recherche plus précis qui prennent en compte les différentes formes de la maladie d'Alzheimer", indiquent les auteur-es.

Cette analyse s'inscrit dans la continuité (En mathématiques, la continuité est une propriété topologique d'une fonction....) des travaux menés par le professeur Bruno Dubois à l'INSERM, co-auteur de cette étude, visant à appliquer des critères de diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de...) clinique précis. "Dans les années à venir, nous espérons adapter les stratégies préventives et thérapeutiques en fonction de chacune et chacun, et non selon un protocole standardisé qui a déjà montré ses limites."

Ces travaux ont été réalisés grâce au soutien du Fonds national suisse pour la recherche scientifique (FNS), H2020, Innovative Medicines Initiative, Foundation VELUX, ainsi que de plusieurs fondations et donateurs privés, notamment l'A.P.R.A. - Association pour la recherche sur Alzheimer, M. Ivan Pictet, la Fondation (Les fondations d'un ouvrage assurent la transmission et la répartition des charges (poids propre...) Segré, la Fondazione Agusta (Agusta S.p.A. est une société italienne qui construit des hélicoptères. Elle a repris le...), la Fondation Chmielewski, la Fondation Minkoff, la Fondation Race (En nomenclature zoologique, la race est un rang taxinomique inférieur à l'espèce...) Against Dementia.

Publication:
Cette recherche est publiée dans Nature Reviews Neuroscience - DOI: 10.1038/s41583-021-00533-w

Contact:
Giovanni Frisoni - Professeur ordinaire - Département de réadaptation et gériatrie - Faculté de médecine, UNIGE - Directeur du Centre de la mémoire, HUG - Giovanni.Frisoni at unige.ch
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