Les interactions entre les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses
Publié par Isabelle le 02/10/2019 à 14:00
Source: CNRS INS2I

Mieux comprendre les interactions entre les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses à l'aide de modèles informatiques

L'immunothérapie est actuellement largement utilisée pour lutter contre une grande variété de cancers. Bien qu'efficace, les cellules cancéreuses développent souvent des résistances contre l'immunité, permettant de se "cacher" du système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le...) des patients. Afin de mieux comprendre et ainsi améliorer l'efficacité de ces traitements, un modèle orienté agents a été développé, sur les interactions entre les cellules immunitaires (lymphocytes T cytotoxiques) et les cellules cancéreuses. Ces travaux sont le fruit (En botanique, le fruit est l'organe végétal protégeant la graine. Caractéristique des Angiospermes, il succède à la fleur par transformation du...) d'une longue collaboration entre l'équipe REVA/Onko3D de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) de Recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par...) en Informatique (L´informatique - contraction d´information et automatique - est le domaine d'activité scientifique, technique et industriel en rapport avec le traitement automatique de...) de Toulouse (IRIT - CNRS/Université Toulouse 1 Capitole/Université Toulouse 2 Jean Jaurès/Université Toulouse 3 Paul Sabatier/INP) et l'Institut des Technologies Avancées en sciences du Vivant, ainsi que l'équipe de dynamique moléculaire (Une simulation de dynamique moléculaire consiste à calculer l'évolution d'un système de particules au cours du temps. Ces simulations servent de modèles structuraux et dynamiques pour la compréhension de résultats expérimentaux.) des interactions lymphocytaires (Centre de Recherches en Cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale d'étude, de diagnostic et de traitement des cancers. Un médecin qui pratique cette discipline est appelé oncologue ou cancérologue. Le...) de Toulouse et département d'anatomopathologie de l' Institut Universitaire du Cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce dernier est...) de Toulouse).

Afin de ralentir la progression des tumeurs, diverses stratégies sont actuellement employées pour améliorer les réponses immunitaires humaines par le biais de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) chez les patients atteints de cancer. Il est connu que les cellules tumorales présentent divers mécanismes de résistance à l'attaque des CTL et que le microenvironnement tumoral est affecté par de multiples mécanismes d'inhibition cellulaire immunitaire. Il est donc essentiel d'améliorer l'efficacité du CTL humain contre les cellules cancéreuses. Une meilleure réponse (En théorie des jeux, la meilleure réponse est la stratégie ou l'ensemble de stratégies qui produisent le résultat immédiat le plus favorable au joueur considéré,...) des CTL pourrait être utile pour améliorer les stratégies thérapeutiques basées les CTL et limiter l'échappement des tumeurs de la surveillance immunitaire.

Dans ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de l'analyse...), une question clé non résolue concerne la définition (Une définition est un discours qui dit ce qu'est une chose ou ce que signifie un nom. D'où la division entre les définitions réelles et les...) de la capacité létale par individu (Le Wiktionnaire est un projet de dictionnaire libre et gratuit similaire à Wikipédia (tous deux sont soutenus par la fondation Wikimedia).) des CTL humains. Il est en effet crucial de comprendre la dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) interne (En France, ce nom désigne un médecin, un pharmacien ou un chirurgien-dentiste, à la fois en activité et en formation à l'hôpital ou en cabinet pendant...) de l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) entre le CTL humain et les cellules tumorales pour définir l'efficacité de chaque CTL face aux cellules cancéreuses pendant une période prolongée. Malheureusement, l'obtention de données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) in vitro sur la capacité létale individuelle des CTL chez l'humain nécessite la visualisation d'un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) d'interactions entre les CTL individuels et les cellules cibles au moyen d'une microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible des...) à intervalle de temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) dans des conditions expérimentales ne mettant en jeu qu'un CTL contre quelques cellules tumorales. Cette approche est techniquement difficile et complexe à extrapoler aux milieux cliniques.

Pour surmonter ce goulot d'étranglement technique, un modèle orienté agents a été conçu, calibré à l'aide de données expérimentales, qui reproduit avec précision les interactions entre les CTL humaines et les cellules tumorales qui se produisent dans une boîte de culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :). Cette approche in silico permet d'analyser les données et de modéliser les résultats in vitro obtenus au niveau de la population et de les extrapoler au niveau unitaire. Il permet également de disséquer des comportements cellulaires individuels qui ne pouvaient pas être analysé par des expériences in vitro standard. De plus, divers scénarios complexes d'interaction CTL/cellules cibles (expériences sur plusieurs jours (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la période entre deux nuits, pendant laquelle les...), étude d'un grand nombre de ratios effecteur/cible (E/C), etc.) peuvent être explorés in silico.

Le modèle développé permet d'analyser les comportements de chaque cellule du système à partir de données obtenues au niveau de la population, rendant l'étude des mécanismes plus simples. Une fois paramétré avec des données biologiques, le modèle permet aussi de prédire les résultats d'une expérience et ainsi de proposer des outils pour développer des protocoles expérimentaux plus efficaces. En particulier, le modèle a proposé une nouvelle utilisation des cellules immunitaires basé sur de multiples injections permettant d'augmenter leur efficacité. Ce protocole a été validé avec succès in vivo sur des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus,...).

Le modèlein silico développé a permis d'obtenir de nouveaux résultats améliorant la compréhension du système. Tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou l'univers.) d'abord, il révèle une activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de surmortalité des CTL dans l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une...) de la population, confirmant ainsi les données expérimentales obtenues au niveau de la cellule unique précédemment rapportées. Deuxièmement, il souligne que la capacité létale individuelle des CTL est plus élevé lorsque les ratios E/C sont plus faibles. Troisièmement, il met en évidence une faiblesse globale du CTL pour contrôler la croissance tumorale sur une période prolongée, même à des ratios E/C élevés. Enfin, une prédiction importante du modèle est que l'ajout séquentiel de nouvelles cohortes de CTL améliore l'efficacité des CTL pour contrôler la croissance tumorale. Les chercheurs ont mis en oeuvre ce protocole expérimental et obtenu des résultats in vivo qui confirment la prédiction du modèle. Ces résultats pourraient être utiles pour des études translationnelles visant à établir/améliorer des protocoles thérapeutiques personnalisés basés sur l'amélioration de l'efficacité du CTL contre le cancer.

Référence publication:
Khazen, R., Müller, S., Lafouresse, F., Valitutti, S., & Cussat-Blanc, S. (2019). Sequential adjustment of cytotoxic T lymphocyte densities improves efficacy in controlling tumor growth. Scientific Reports (Nature Publisher Group), 9, 1-11.

Contact chercheur:
- Sylvain Cussat-Blanc - Maître de conférence à l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission...) Toulouse 1 Capitole, membre de l'IRIT
sylvain.cussat-blanc at irit.fr
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