Maladies rares: inactivation épigénétique d'un gène impliqué dans le métabolisme de la vitamine B12
Publié par Adrien le 01/02/2018 à 00:00
Source: Université McGill
On pensait que des maladies rares à caractère héréditaire récessif ne s'exprimaient chez les enfants que si les deux parents étaient porteurs d'une mutation du gène responsable, mais une nouvelle étude renverse ce paradigme. En effet, une équipe de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne...) internationale dirigée par des chercheurs de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis, au moment...) de Lorraine, en France, ainsi que de l'Université McGill et de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter...) de recherche du Centre universitaire de santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.) McGill (IR-CUSM), au Canada, ont découvert une nouvelle cause d'une forme de maladie rare (Les maladies rares ou maladies orphelines sont des maladies dont la prévalence est faible, entre 1/1000 et 1/200000 selon les définitions nationales. À ce jour, on estime qu'il en...) connue sous le nom de cblC. La nouvelle entité de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) baptisée " epi-cblC" a été observée chez plusieurs patients en Europe (L’Europe est une région terrestre qui peut être considérée comme un continent à part entière, mais aussi comme l’extrémité occidentale du continent eurasiatique, voire comme une des sous-parties...) et aux États-Unis. La maladie cblC rend les patients incapables de métaboliser la *vitamine B12, ce qui provoque de graves problèmes de santé.

cblC est généralement causée par deux mutations sur le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également...) MMACHC, chacune étant transmise par un des parents. Toutefois les chercheurs ont découvert que la nouvelle entité de la maladie est plutôt attribuable à une mutation sur une seule copie du gène et l'inactivation de la seconde ( Seconde est le féminin de l'adjectif second, qui vient immédiatement après le premier ou qui s'ajoute à quelque chose de nature identique. La seconde est une...) copie par un mécanisme épigénétique. Cette épimutation est produite par une mutation sur un gène adjacent. Leurs découvertes, qui ont été publiées en ligne dans la revue Nature Communications de ce mois-ci, pourraient avoir une incidence sur le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation, distinction“...) et les conseils génétiques offerts aux familles atteintes de maladies génétiques, ainsi que sur l'élaboration de nouvelles approches thérapeutiques.

" Nous avons découvert un nouveau mécanisme par lequel une épimutation provoque une abolition de l'expression d'un gène important de la vitamine B12. Cette épimutation peut entraîner une grave maladie génétique (Les maladies génétiques sont des maladies dues à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui sont transmises à la descendance et qui entrainent un défaut de fonctionnement de cellules précises...) responsable d'une anémie (L'anémie (du privatif an- et du grec ancien haimos, « sang ») est une anomalie de l'hémogramme caractérisée par une diminution de la concentration en...), d'une atteinte neurocognitive et même d'un décès prématuré ", affirme le professeur Jean-Louis Guéant, auteur principal de l'étude, directeur de l'unité Inserm de nutrition-génétique-risques environnementaux de l'Université de Lorraine, chef du département de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal (physiologie), et cherchant...) moléculaire et de thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) personnalisée et médecin (Un médecin est un professionnel de la santé titulaire d'un diplôme de docteur en médecine. Il est chargé de soigner les maladies, pathologies, et blessures de ses patients. Son métier est intimement lié avec...) du Centre national de référence pour les maladies métaboliques héréditaires du Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy.

La maladie cblC est l'erreur innée la plus commune du métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus ordonné, qui fait...) de la vitamine (Une vitamine est une substance organique nécessaire (en dose allant du microgramme à plusieurs milligrammes par jour) au métabolisme des...) B12 (cobalamine). Chez un nourrisson (On désigne par le mot nourrisson la période entre l'âge d'un mois et de deux ans chez un bébé. Avant cette période, on parlera d'un nouveau-né. La période qui suit se nomme la petite enfance, jusqu'au...) décédé avec les signes cliniques et biologiques de la maladie, les chercheurs de l'Université de Lorraine ont repéré une épimutation qui touchait le gène MMACHC et qu'on observait aussi chez trois générations de cette famille, dans le sperme du père et celui du père d'un autre patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.). Les groupes de recherche l'ont ensuite repéré dans d'autres cas en Europe ainsi qu'en Amérique (L’Amérique est un continent séparé, à l'ouest, de l'Asie et l'Océanie par le détroit de Béring et l'océan Pacifique; et à l'est, de l'Europe et de...) du Nord (Le nord est un point cardinal, opposé au sud.) et ont découvert qu'il s'agissait d'un problème de lecture sur le gène adjacent.

" Cette épimutation observée chez les patients éteint le gène MMACHC, qui devient inactif. Elle a le même effet qu'une véritable mutation du gène lui-même. Ce mécanisme contribue peut-être à bien d'autres maladies ", précise le Dr David Rosenblatt, coauteur de l'étude, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de...) au sein du Programme en santé de l'enfant et en développement humain de l'IR-CUSM et détenteur de la chaire de génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) médicale Dodd Q. Chu et famille du département de génétique humaine de l'Université McGill.

Ces résultats s'appuient sur une collaboration de longue date entre les équipes de chercheurs en France et au Québec, ainsi qu'avec des chercheurs des États-Unis (New York, Philadelphie (Philadelphie (en anglais Philadelphia) est une ville de l'État de Pennsylvanie, aux États-Unis. Quatrième agglomération du pays, Philadelphie comptait 1 463 281 habitants dans la ville même et 5 976 500 habitants dans son aire...), Boston) et de la Suisse. Dans le cadre de travaux antérieurs, les chercheurs de l'IR-CUSM et de l'Université McGill ont découvert que les mutations du gène MMACHC étaient responsables de l'erreur innée cblC du métabolisme de la vitamine B12. Après avoir étudié des centaines de patients, quelques cas ne présentaient qu'une seule mutation du gène MMACHC.

Les généticiens et les biologistes moléculaires devront désormais chercher des épimutations chez les patients qui ont de graves formes de maladies rares malgré l'absence de mutation dans au moins l'une des deux copies du gène. Le mécanisme qui provoque l'épimutation met en jeu deux gènes voisins du gène MMACHC, responsables de la maladie. Les mécanismes épigénétiques peuvent également être causés par l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux...) (alimentation, stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général d'adaptation, est l'ensemble des réponses d'un organisme soumis à des contraintes environnementales. Dans le langage...), exposition à des produits toxiques) et non par le hasard (Dans le langage ordinaire, le mot hasard est utilisé pour exprimer un manque efficient, sinon de causes, au moins d'une reconnaissance de cause à effet d'un événement.) des mutations.

" Nous avons jusqu'à présent identifié une quarantaine (La quarantaine (venant de l'italien : quaranta giorni, qui signifie 40 jours, ou bien du français : quarantaine de jours) est le fait de mettre à l'écart des...) de maladies rares où ce mécanisme peut potentiellement être produit au niveau de trios similaires de gènes ", explique Jean-Louis Guéant.

" Cette percée scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes...) souligne l'importance de l'étude de patients atteints de maladies rares pour l'avancement de nos connaissances de la biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres vivants...) humaine", ajoute le Dr Rosenblatt, qui est également le directeur de l'un des laboratoires de référence dans le monde (Le mot monde peut désigner :) pour les patients chez qui on soupçonne cette incapacité génétique d'absorber la vitamine B12.

*La vitamine B12, ou cobalamine (Cbl), est essentielle au bon fonctionnement du système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, de l'encéphale, de la moelle épinière, etc. Il coordonne les mouvements musculaires,...) humain et à la synthèse des globules rouges. Incapable de produire la vitamine, le corps humain (Le corps humain est la structure physique d'une personne.) doit l'obtenir à partir d'aliments d'origine animale tels que les produits, laitiers, les oeufs, la viande rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.), le poulet (Un poulet est une jeune volaille, mâle ou femelle, de la sous-espèce Gallus gallus domesticus, élevé pour sa chair.), le poisson (Dans la classification classique, les poissons sont des animaux vertébrés aquatiques à branchies, pourvus de nageoires et dont le corps est le plus souvent couvert d'écailles. On les trouve abondamment aussi bien en eau...) et les fruits de mer (Le terme de mer recouvre plusieurs réalités.), ou de suppléments vitaminiques. Les légumes ne contiennent pas de vitamine B12.

À propos de cette étude

Cette étude a été financée par la Région Lorraine, i-SITE Lorraine Université d'Excellence (LUE), l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (La recherche médicale se divise en recherche fondamentale et clinique.) (Inserm) de la France et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Cette découverte a fait l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois dimensions, qui a une fonction...) d'une publication dans Nature Communications le 4 janvier 2018.
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