L'organisation 3D du génome contrôle l'expression de gènes
Publié par Adrien le 30/12/2019 à 08:00
Source: CNRS INSB
Les maladies liées à des anomalies de l'empreinte parentale sont caractérisées par divers symptômes incluant des altérations de la croissance, des défauts endocriniens et un handicap mental. Dans la revue Genome Biology, les chercheurs montrent que, chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de...), l'organisation (Une organisation est) tridimensionnelle des régions chromosomiques contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) l'expression de gènes qui, chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction, l'homme prépubère est appelé un garçon,...), sont impliqués dans ces syndromes complexes.

Chez les mammifères, l'information génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) est portée par deux exemplaires de chaque chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et permettent leur distribution égale dans les...), l'un hérité de la mère et l'autre hérité du père. La majorité des gènes s'expriment à des niveaux similaires sur ces deux exemplaires, mais quelques 150 gènes échappent à cette règle. Ces gènes portent un "signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis la nuit des temps par les hommes pour...)" sur l'une des deux copies chromosomiques qui indique si celle-ci a été héritée du père ou de la mère. Cette marque, qui permet leur distinction, s'appelle une "empreinte parentale". Cette empreinte, prend la forme d'une modification épigénétique dans l'ADN (la méthylation des acides nucléiques) et régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) l'expression de ces gènes. En conséquence, les gènes soumis à l'empreinte parentale acquièrent des patrons d'expression opposés et ne sont de facto exprimés que depuis l'une des deux copies du chromosome. Cependant, il est encore mal compris comment ces modifications épigénétiques dirigent l'expression mono-chromosomique des gènes soumis à l'empreinte parentale.


A. La région chromosomique (ADN) contenant les gènes responsables des syndromes Kagami-Ogata et Temple est séparée en trois domaines structurels ("TADs") sur le chromosome hérité de la mère, alors que seulement deux domaines sont présents sur le chromosome hérité du père, où un "signal" épigénétique empêche un troisième cas de fixation de la protéine CTCF.
B. Microscopie (La microscopie est l'observation d'un échantillon (placé dans une préparation microscopique plane de faible épaisseur) à travers le microscope. La microscopie permet de rendre visible des éléments invisibles à l'œil nu, soit par leur...) à haute résolution montrant deux gènes (marqués par un colorant (Un colorant est une substance utilisée pour apporter une couleur à un objet à teinter.) rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) ou vert) séparés sur le chromosome hérité de la mère mais superposés (rouge+vert=jaune) sur le chromosome hérité du père.
C. Approche génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus...) à haute résolution pour identifier 3 TADs sur le chromosome hérité de la mère et confirmer la fusion (En physique et en métallurgie, la fusion est le passage d'un corps de l'état solide vers l'état liquide. Pour un corps pur, c’est-à-dire pour une substance constituée de molécules toutes identiques, la fusion...) de deux TADs sur le chromosome hérité du père.
© Robert Feil & Daan Noordermeer.

Quatre syndromes liés à des dysfonctionnements de l'empreinte parentale (les syndromes Beckwith-Wiedemann, Silver-Russell, Kagami-Ogata et Temple) sont causés par des anomalies génétiques ou épigénétiques survenant sur deux larges régions chromosomiques. Ces anomalies entraînent la perte de distinction entre les chromosomes et conduisent à des symptômes divers comme des altérations développementales, une croissance aberrante at des defaults endocriniens. Pour ces deux régions chromosomiques, c'est l'exemplaire hérité du père qui porte l'empreinte de méthylation de l'ADN chez les individus en bonne santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.).

Les chercheurs ont montré que le facteur CTCF murin, une protéine essentielle aux repliements des chromosomes sous forme de boucles, possède des sites de fixation plus nombreux sur les deux régions héritées de la mère (où l'empreinte de méthylation est absente).

En combinant des approches de génomique et de microscopie à haute résolution, ils démontrent que ces sites additionnels de fixation de CTCF conduisent, sur le chromosome maternel, à la formation de nouveaux "Domaines d'Association Topologique" ou TADs (illustration). Les TADs sont des unités structurales et fonctionnelles des génomes connues pour restreindre les possibilités d'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.) entre gènes et éléments régulateurs, et contribuant ainsi à l'expression des gènes présents au sein du TAD. Cela indique donc que les sites de fixation de CTCF, au niveau de deux régions sujettes à l'empreinte parentale, conduisent à une subdivision des TADs différente (En mathématiques, la différente est définie en théorie algébrique des nombres pour mesurer l'éventuel défaut de dualité d'une application définie à l'aide de la trace, dans...) sur le chromosome maternel et paternel. Cette différence d'organisation structurelle contrôle en retour l'expression des gènes de la région et conduit à ce que ceux-ci ne soient exprimés que depuis l'un des deux exemplaires, soit le chromosome maternel, soit le chromosome paternel.

Ces découvertes effectuées dans des cellules de souris pourrait améliorer notre compréhension des dérégulations survenant dans les syndromes liés à des anomalies de l'empreinte parentale chez l'homme.

Pour en savoir plus:
CTCF modulates allele-specific sub-TAD organisation and imprinted gene activity at the mouse Dlk1-Dio3 and Igf2-H19 domains.
Llères D, Moindrot B, Pathak R, Piras V, Matelot M, Pignard B, Marchand A, Poncelet M, Perrin A, Tellier V, Feil R, Noordermeer D.
Genome Biology, 12 December 2019. DOI: 10.1186/s13059-019-1896-8
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