Un peptide antimicrobien détourne un récepteur membranaire
Publié par Isabelle le 07/04/2014 à 17:07
Source: CNRS/Muséum national d'Histoire naturelle
Un peptide antimicrobien détourne un récepteur membranaire pour tuer les bactéries de son environnement.

Une équipe composée de chercheurs français et anglais des laboratoires Molécules de Communication et Adaptation des Microorganismes (Muséum national d'Histoire naturelle (La démarche d'observation et de description systématique de la nature commence dès l'Antiquité avec Théophraste, Antigonios de Karystos et Pline l'Ancien. Le...) / CNRS) et Membrane Protein Lab (Diamond Light Source / Imperial College London) présente dans Nature Chemical Biology la première structure cristalline du récepteur FhuA, normalement utilisé par les bactéries pour l'import du fer (Le fer est un élément chimique, de symbole Fe et de numéro atomique 26. C'est le métal de transition et le matériau ferromagnétique le plus...), en complexe avec un peptide de défense de bactérie (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire glucidique, le...), la microcine J25 (MccJ25). Cette structure montre que MccJ25 prend la place du ligand naturel du récepteur, le ferrichrome, permettant ainsi au peptide antimicrobien de traverser la membrane des bactéries cibles et de les tuer. Cette stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :), utilisée par les bactéries comme moyen de compétition au sein des communautés microbiennes, constitue une piste précieuse pour concevoir de nouveaux antibiotiques plus efficaces.

Le fer est un élément indispensable à la croissance des bactéries mais il est difficilement mobilisable dans l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques...) du fait de sa mauvaise solubilité. Pour l'importer, les bactéries produisent des molécules nommées sidérophores (le ferrichrome chez Escherichia (Escherichia est un genre de bactéries de la famille des Enterobacteriaceae, qui colonise l'intestin de l'homme et d'autres animaux. L'espèce la plus répandue est E....) coli) qui complexent le fer et sont reconnues par des récepteurs à haute affinité (tel FhuA chez E. coli) assurant leur passage dans le cytoplasme. En récupérant le fer dans leur environnement, ces récepteurs apportent un avantage aux bactéries, mais constituent également une porte d'entrée pour des composés antimicrobiens produits par d'autres bactéries en compétition ou pour l'infection par des bactériophages.

Le peptide antimicrobien MccJ25 produit par E. coli est caractérisé par une topologie (La topologie est une branche des mathématiques concernant l'étude des déformations spatiales par des transformations continues (sans arrachages ni recollement des structures).) peu courante, dite en lasso, formée d'un cycle traversé par une queue peptidique (fig. A), qui est solidement maintenue dans le cycle par des groupements encombrants (flèches noires). Bien que MccJ25 ne possède aucune similarité de structure avec le ferrichrome, il a la capacité de prendre sa place au sein du récepteur FhuA (fig. B), qu'il "détourne" ainsi de sa fonction initiale pour pénétrer dans les bactéries. Il les tue alors en interagissant avec une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions...) cytoplasmique, l'ARN polymérase, dont il bloque le fonctionnement.


Illustration/ CNRS/ Muséum national d'Histoire naturelle

Les chercheurs ont déterminé pour la première fois, par cristallographie aux rayons X, la structure cristalline du récepteur FhuA en complexe avec le peptide antimicrobien MccJ25. Celui-ci occupe complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou autocomplétion, est une fonctionnalité informatique permettant à l'utilisateur...) le canal du récepteur et le bouche (La bouche (encore dénommée cavité buccale ou cavité orale) est l'ouverture par laquelle la nourriture d'un animal entre dans son...) car la liaison avec MccJ25 implique les différentes régions du récepteur (fig. C). De plus, la connaissance de cette structure cristalline, en lien avec des expériences de compétition entre MccJ25 et le phage T5 et des études de liaison de ligands par spectrométrie de masse (La spectrométrie de masse est une technique d'analyse chimique permettant de détecter et d'identifier des molécules d’intérêt par mesure de leur masse...) en conditions non dénaturantes, a permis d'identifier les acides aminés engagés dans l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose l'entrée en contact de sujets.).

Ce travail apporte ainsi, pour la première fois, les preuves structurales du mécanisme de reconnaissance entre le récepteur FhuA et le peptide antimicrobien MccJ25. Il permet de mieux comprendre comment les peptides de défense de type lasso, produits par les bactéries dans les communautés bactériennes, ont acquis des spectres d'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) étroits ; ce qui ouvre de nouvelles perspectives dans le domaine pharmaceutique, vers la conception d'antibiotiques mieux ciblés et plus actifs.
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