Les pili de type IV comme cibles d'une nouvelle stratégie thérapeutique contre le méningocoque
Publié par Isabelle le 04/04/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB
Malgré les traitements antibiotiques, les maladies infectieuses causées par des bactéries pathogènes invasives, telles que Neisseria meningitidis (méningocoque) responsable de méningites et de chocs septiques, restent souvent mortelles ou associées à de lourdes séquelles cognitives ou physiques. Les chercheurs ont identifié une famille de composés ciblant un facteur de virulence (La virulence désigne le caractère pathogène, nocif et violent d'un micro-organisme (bactérie ou champignon). La virulence d'un pathogène létal est facilement mesurable mais celle des...) majeur, les pili de type IV, présents chez un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de bactéries pathogènes. Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives pour la prise en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne...) des infections bactériennes, en complément des antibiotiques.


Figure: Vaisseaux humains de derme non infectés (a) infecté par N. meningitidis (b) ou infecté puis traité à la thioridazine (c). La paroi du vaisseau apparait en rouge (collagène IV), les bactéries sont marquées en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un...), un thrombus apparait en rose (marquage des plaquettes) et les noyaux cellulaires sont marqués en bleu (Bleu (de l'ancien haut-allemand « blao » = brillant) est une des trois couleurs primaires. Sa longueur d'onde est comprise approximativement entre 446 et 520 nm. Elle varie en luminosité du cyan à une teinte plus sombre comme le...) (DAPI). © Marion Le Bris & Sandrine Bourdoulous


Malgré les avancées remarquables liées à l'emploi des antibiotiques, leur action parfois incomplète et certains effets parfois délétères ont donné lieu ces dernières années à de nombreuses recherches pour améliorer le traitement des maladies infectieuses. Parmi les cibles bactériennes potentielles, les pili de type IV semblent particulièrement prometteurs. Ces fibres (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) exprimées à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière...) de la bactérie (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire glucidique, le...) sont retrouvées chez de nombreux pathogènes. Elles présentent un nombre étonnant de propriétés (motilité bactérienne, adhésion (En physique, l'adhésion est l'ensemble des phénomènes physico-chimiques qui se produisent lorsque l’on met en contact intime deux matériaux, dans le but de créer une résistance mécanique à la...) aux cellules humaines, remaniement génomiques, etc) qui sont essentielles au pouvoir pathogène (Le terme pathogène (du grec παθογ?νεια ! « naissance de la douleur ») signifie : qui entraîne une maladie. Les germes pathogènes ou les...).

La bactérie Neisseria meningitidis (méningocoque) peut être la cause d'infections peu fréquentes mais fulgurantes, notamment une méningite (Une méningite est une inflammation des méninges, le plus souvent d'origine infectieuse.) et le purpura fulminans. Malgré un traitement antibiotique (Un antibiotique (du grec anti : « contre », et bios : « la vie ») est une molécule qui détruit ou bloque la croissance des bactéries....) rapide, ces pathologies peuvent évoluer vers un décès rapide ou une invalidité (L'invalidité en France est une reconnaissance de perte de la capacité de travail. Elle permet d'apporter une aide financière aux travailleurs âgés de moins de 60 ans qui ont perdu au moins les 2/3 de leur...) permanente. Alors qu'ils résident habituellement de manière asymptomatique associés à la muqueuse (Les muqueuses (du latin mucus) sont des minces couches de tissus d'origine ectodermique constituées de cellules épithéliales, et de tissu conjonctif sous-jacent qui se nomme chorion qui tapissent les cavités...) du nasopharynx humain, les méningocoques peuvent exercer leur pouvoir pathogène lorsqu'ils atteignent la circulation (La circulation routière (anglicisme: trafic routier) est le déplacement de véhicules automobiles sur une route.) sanguine. Les pili de type IV sont essentiels dans la progression vers la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) car ils permettent aux méningocoques d'adhérer et de coloniser les vaisseaux sanguins de différents organes tels que la peau (La peau est un organe composé de plusieurs couches de tissus. Elle joue, entre autres, le rôle d'enveloppe protectrice du corps.), le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux...), les reins ou le cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du...). Ceci conduit rapidement à des lésions vasculaires, à une coagulation intravasculaire disséminée et à une inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…) aiguë qui peuvent évoluer vers une nécrose cutanée et une défaillance multiviscérale, potentiellement mortelles.

Les chercheurs ont identifié une famille de composés qui induisent la perte rapide des pili de type IV, altérant ainsi leurs fonctions pathogènes, à commencer par l'adhésion aux cellules endothéliales humaines. Le méningocoque étant un pathogène strictement humain, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais aussi de nombreuses...) greffées avec de la peau humaine, qui permet de reproduire les lésions purpuriques observées chez les patients infectés. Ils ont montré que ces composés exercent un solide effet protecteur contre les atteintes cutanées observés au cours de la méningococcémie, en diminuant la colonisation des vaisseaux humains par les méningocoques circulants et en prévenant les lésions vasculaires, la coagulation intravasculaire et l'inflammation aigüe. Une baisse de la mortalité des animaux infectés est alors observée. Surtout, utilisés en association avec des antibiotiques, ces composés réduisent la gravité (La gravitation est une des quatre interactions fondamentales de la physique.) des lésions cutanées. Ce travail montre donc que le ciblage des pili de type IV constitue une stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) de traitement efficace contre les infections invasives à méningocoque.

Les molécules identifiées appartiennent aux phénothiazines, une famille de composés déjà utilisés en médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain...) humaine dans le traitement de troubles psychotiques. Parmi ces molécules, 60 ans d'utilisation thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme »....) ont montré que la thioridazine est bien tolérée. Bien qu'il soit à ce stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe ?στημι istêmi, « se tenir droit et ferme ») est un équipement sportif.) encore trop tôt pour prédire, à partir d'études sur la souris, l'efficacité de la thioridazine chez l'homme, les données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) obtenues suggèrent fortement qu'elle pourrait améliorer le pronostic des infections invasives à méningocoques. Plus généralement, des pili de type IV étant également retrouvés chez d'autres bactéries pathogènes telles que Pseudomonas aeruginosa, leur ciblage représente une stratégie séduisante pour le traitement d'infections systémiques dues à d'autres pathogènes.

En conclusion, la découverte de l'effet positif des phénothiazines sur l'évolution d'infections systémiques habituellement graves comme les infections invasives à méningocoque ouvre de nouvelles perspectives pour la prise en charge des infections bactériennes invasives, en complément des antibiotiques. Les composés présentés dans cette étude ont fait l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois dimensions, qui a une fonction précise, et qui peut être désigné par une étiquette verbale. Il est...) de deux brevets.

Référence publication:
Targeting Type IV pili as an antivirulence strategy against invasive meningococcal disease.
Denis K, Le Bris M, Le Guennec L, Barnier JP, Faure C, Gouge ( Une gouge est un outil de la famille des burins et ciseaux à bois. Au lieu d'avoir un tranchant rectiligne, celui ci est arrondi. Voir Gouge de bottier. Voir Gouge (outil) Olympe...) A, Bouzinba-Ségard H, Jamet A, Euphrasie D, Durel B, Barois N, Pelissier P, Morand PC, Coureuil M, Lafont F, Join-Lambert O, Nassif X, Bourdoulous S.
Nat Microbiol. 2019 Mar 25. doi: 10.1038/s41564-019-0395-8. [Epub ahead of print]

Contacts chercheurs:
- Sandrine Bourdoulous - Chercheuse CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for...) Cochin
- Xavier Nassif - Enseignant chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de...) à l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa...) Paris (Paris est une ville française, capitale de la France et le chef-lieu de la région d’Île-de-France. Cette ville est construite sur une boucle de la Seine, au centre du bassin parisien, entre les confluents de la...) Descarte
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