Des puces pour modéliser et mieux comprendre la maladie de Huntington
Publié par Isabelle le 16/01/2018 à 12:00
Source et illustration: CNRS-INSIS

En combinant l'utilisation de neurones issus de souris modèles de la maladie de Huntington, une maladie neurologique d'origine génétique, et la technologie microfluidique, l'équipe de Frédéric Saudou, Directeur de Grenoble Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) des Neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que pathologiques, des neurones et du système...) (GIN – Inserm/UGA) et responsable de l'équipe "Dynamiques intracellulaires et neurodégénérescence", en collaboration avec Benoit Charlot, de l'Institut d'électronique des systèmes (CNRS/Université de Montpellier), a reconstitué sur une puce le circuit neuronal atteint chez les patients. Cette étude qui a permis d'identifier un nouveau mécanisme pathogénique, a été publiée dans la revue Cell Reports le 2 janvier 2018.

La maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) de Huntington est une affection d'origine génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les...) qui touche en France environ 6 000 personnes, et concerne plus de 12 000 porteurs du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut également...) muté, provisoirement indemnes de signes cliniques. Elle est caractérisée par des troubles cognitifs, psychiatriques et des mouvements incontrôlés.

Le gène HTT, responsable de la maladie, synthétise une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de...), la huntingtine, impliquée dans la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) des dynamiques intracellulaires. À l'état normal, cette protéine contient des répétitions d'un acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire, les bases.) aminé, la glutamine. Des répétitions qui peuvent devenir dangereuses: à partir d'un certain seuil (36 glutamines), la huntingtine est mutante et induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en force...) la maladie. Et plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt.

Une des caractéristiques de la maladie est la dysfonction du circuit corticostriatal qui connecte deux régions du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses fonctions du corps, dont la motricité...), le cortex (En biologie, le cortex (mot latin signifiant écorce) désigne la couche superficielle ou périphérique d'un tissu organique.) et le striatum. Ces deux régions expriment la protéine mutante et dégénèrent dans la maladie de Huntington mais les mécanismes cellulaires impliqués sont encore mal compris. Jusqu'à présent, il était très difficile d'étudier les altérations du circuit avec une résolution subcellulaire.

Grace à l'approche microfluidique (La microfluidique est la science et la technologie des systèmes manipulant des fluides et dont au moins l'une des dimensions caractéristiques est de...) qui consiste à fabriquer dans un matériau (Un matériau est une matière d'origine naturelle ou artificielle que l'homme façonne pour en faire des objets. C'est donc une matière de base sélectionnée en raison de...) biocompatible et transparent des chambres de culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :) et des canaux à l'échelle des cellules, les chercheurs ont pu contrôler la pousse (Pousse est le nom donné à une course automobile illégale à la Réunion.) et l'orientation (Au sens littéral, l'orientation désigne ou matérialise la direction de l'Orient (lever du soleil à l'équinoxe) et des points cardinaux (nord de la boussole) ;) des axones dans des canaux micrométriques pouvant atteindre jusqu'à 500 microns de longueur (La longueur d’un objet est la distance entre ses deux extrémités les plus éloignées. Lorsque l’objet est filiforme ou en forme de lacet, sa...) afin de reconstituer le circuit corticostriatal. Cette étude identifie ainsi les étapes critiques qui étaient altérées lorsque les neurones expriment la huntingtine mutante avec une résolution spatiotemporelle inédite. Cette étude montre le rôle fondamental du cortex dans la genèse des dysfonctions au niveau du circuit entier. En effet, grâce au système microfluidique, les chercheurs ont pu isoler les neurones du cortex et du striatum dans des compartiments identifiés afin de reconstituer des circuits hybrides contenant un cortex sain avec un striatum malade, et vice versa. L'équipe a ainsi montré que des neurones de cortex malade sont suffisants pour induire les dysfonctions du circuit alors même que les neurones du striatum sont sains. À l'inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de composition interne · notée multiplicativement, est un élément y tel que x·y =...), des neurones corticaux sains sont capables de sauver les neurones du striatum malade.


Légende de la figure: Réseau neuronal de la maladie de Huntington dans une puce microfluidique. Deux populations de neurones différents sont connectées via des canaux d'une taille de 3 microns et de plusieurs centaines de microns de long. Les neurones de gauche étendent des prolongements appelés axones (en rouge) qui vont atteindre la chambre centrale. Les axones vont alors se connecter et former des synapses avec les dendrites (extensions plus courtes, en vert) provenant des neurones de droite et ainsi former un circuit neuronal fonctionnel. Ce circuit est atteint dans la maladie de Huntington.

Ces travaux permettent de mieux comprendre comment la huntingtine mutante induit la dysfonction et la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des étoiles). Chez...) sélective de ces deux régions du cerveau. Ces résultats devraient permettre de développer des stratégies thérapeutiques mieux adaptées pour les patients puisqu'elle identifie le cortex comme une cible d'importance pour empêcher la neurodégénerescence du striatum. Ce modèle représente également une nouvelle approche pour tester et valider des molécules à intérêt thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.).

Référence publication:
Virlogeux A, Moutaux E, Christaller W, Genoux A, Bruyère (Les bruyères représentent plus de 800 espèces de plantes dicotylédones dans la famille des Éricacées qui inclut aussi les myrtilles, les rhododendrons...) J, Fino E, Charlot B, Cazorla M, Saudou F. Reconstituting Corticostriatal Network On-a-Chip Reveals the Contribution of the Presynaptic Compartment to Huntington's Disease. Cell Reports, In Press.

Contact chercheur:
Frédéric Saudou Professeur CHU Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission...) Grenoble Alpes
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