Aux racines du mal: avancée dans le décodage de la résistance des cellules souches cancéreuses
Publié par Isabelle le 28/11/2017 à 12:00
Source: CNRS-INSB

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Dans le modèle de la Leucémie Myéloïde Chronique, l'équipe de Véronique Maguer-Satta au Centre de recherches en cancérologie de Lyon, révèle un nouveau mécanisme de résistance aux thérapies ciblées des cellules souches cancéreuses à l'origine de l'échappement et de la rechute des tumeurs. Ce mécanisme qui souligne l'importance majeure de la voie BMP4 et du microenvironnement tumoral, pourrait s'étendre à d'autres cancers au vu des résultats de l'équipe dans le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle...) du sein et d'autres leucémies. Cette étude a été publiée le 14 novembre 2017 dans la revue [i]Blood.

La leucémie Myéloïde Chronique (La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une prolifération myéloïde monoclonale sans blocage de maturation prédominant sur la...) (LMC) est un néoplasme myéloprolifératif causé par l'expression de la kinase BCR-ABL dans une cellule souche (CS). La LMC est le modèle princeps de CS cancéreuse et une pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la rationalité (λογία logos) sur la souffrance (πάθος pathos), et désigne...) adaptée au développement d'outils thérapeutiques ciblés avec un oncogène unique responsable du développement tumoral. La mise au point (Graphie) d'Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) spécifiques de BCR-ABL a ainsi révolutionné la prise en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un paiement ou un bénéfice non pécuniaire pour...) de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) et constitue aujourd'hui le modèle le plus marquant de réussite des thérapies ciblées.

Mais la LMC reste aussi le premier modèle à l'avant garde de l'analyse des mécanismes de résistance des CS cancéreuses car les ITK ne sont pas curatifs. En effet, les CS cancéreuses (leucémiques-CSL) sont résistantes aux ITK et persistent dans la moelle osseuse (La moelle osseuse est tissu situé au centre des os. Il y en a deux formes: la moelle jaune (tissu adipeux) qui prend le nom de moelle grise en vieillissant et la moelle...) d'une majorité de patients, même en rémission prolongée. Ces CSL sont vraisemblablement responsables de la rechute chez 60% de ces patients après arrêt des ITK. De plus, certains patients ne vont pas répondre de façon adaptée aux ITK et 30% de ces patients développent une résistance aux ITK via des mécanismes inconnus. Dans un contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de...) sain, les Bone Morphogenetic Proteins (BMP) régulent différentes propriétés des CS de différents tissus embryonnaires comme adultes.


Figure. Les cellules souches résistantes sur-expriment BMPR1b et mettent en place une boucle autocrine de production de BMP4, qui est aussi plus fortement produit par le microenvironnement tumoral. Cette boucle induit l'expression du facteur de transcription TWIST-1, impliqué dans leur résistance aux Inhibiteurs de Tyrosine kinase.
© Elodie Grockowiak, Véronique Maguer-Satta

Les chercheurs ont mis en évidence que les patients atteints de LMC présentent une altération de la voie BMP avant leur mise sous traitement, avec une hausse de l'expression du récepteur BMPR1b dans les CSL, amplifiées par de forts taux de BMP2/4 produits par le microenvironnement qui constitue la niche des CSL (Laperrousaz et al, Blood 2013). De la même façon, l'équipe a montré que des altérations de cette voie impliquant BMP2/BMPR1b sont impliquées dans le développement des cancers du sein de type luminaux (récepteur d'oestrogènes positifs ou ER+, 80% des cancers du sein) (Chapellier et al, Stem Cell Report 2015). Enfin les chercheurs ont révélé que ces altérations des CS et de leur microenvironnement peuvent être provoquées par des expositions continues à de faibles doses de polluants tels les estrogeno-mimétiques (Clément, Cell death and Différenciation 2017).

Dans cette étude, ils démontrent pour la première fois que les altérations de la voie des BMP persistent chez les patients sous traitement et malgré la haute spécificité et efficacité des ITK. Sous la pression (La pression est une notion physique fondamentale. On peut la voir comme une force rapportée à la surface sur laquelle elle s'applique.) des traitements, ces altérations évoluent et sont activement impliquées dans la résistance des CSL aux ITK. Les patients résistants présentent une surexpression de BMPR1b dans les CSL et un maintien de forts taux de BMP produits toujours par les cellules de la niche mais cette fois également par les cellules leucémiques qui se mettent à produire plus particulièrement le ligand BMP4. Les BMP2/4 permettent la survie des CSL via l'expression du récepteur BMPR1b et induisent l'expression du facteur de transcription embryonnaire TWIST-1 très impliqués dans les mécanismes d'EMT des tumeurs solides.

L'équipe avait précédemment identifié TWIST-1 comme un acteur (Un acteur est un artiste qui incarne un personnage dans un film, dans une pièce de théâtre, à la télévision, à la radio, ou même dans des spectacles de rue. En plus de l'interprétation proprement dite, un acteur (ou...) de la résistance des CSL et un marqueur prédictif de la réponse au traitement au moment du diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation,...) (Cosset et al, Blood 2011). Dans cette nouvelle étude, l'analyse corrélative d'expression transcriptionnelle sur plus de 140 échantillons de patients atteints de LMC établit une corrélation très forte entre l'expression de BMP4, BMPR1B et TWIST-1 dans les cellules immatures des patients résistants. La modulation de l'expression du récepteur BMPR1b est directement impliquée dans la résistance et BMP4 induit l'expression de TWIST-1 sans affecter significativement l'expression de l'oncogène ni son ciblage par les ITK. Un suivi dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il peut être employé comme :) et multiparamétrique pendant plus de 8 ans d'un patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué un soin.) depuis le diagnostic jusqu'à la multi-résistance et l'échappement tumoral, confirme chez le patient l'existence de ce mécanisme.

Ce travail (réalisé uniquement chez l'homme) propose pour la première fois une vision dynamique de la co-évolution de la cellule souche cancéreuse dans sa niche tumorale sous la pression des traitements et souligne l'importance majeure de la voie des BMP dans cet écosystème tumoral.

Référence publication:
Immature CML cells Implement a BMP Autocrine Loop to Escape TKI Treatment.
Grockowiak E, Laperrousaz B, Jeanpierre S, Voeltzel T, Guyot B, Gobert S, Nicolini FE, Maguer-Satta V.
Blood. 2017 Nov 14. pii: blood-2017-08-801019. doi: 10.1182/blood-2017-08-801019.  

Contacts chercheurs:
Véronique Maguer-Satta
Centre de Recherches en Cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale d'étude, de diagnostic et de traitement des cancers. Un médecin qui pratique cette discipline est appelé oncologue...) de Lyon
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