La revanche des bactériophages sur CRISPR-Cas9
Publié par Adrien le 06/08/2018 à 00:00
Source: CNRS-INSB
CRISPR-Cas9 - système immunitaire bactérien détourné pour l'édition de génomes - peut être inactivé par des protéines de bactériophages, les anti-CRISPR (Acrs). Une nouvelle famille d'Acrs (AcrIIA6) a été identifiée à partir de bactériophages résistants à CRISPR-Cas9 de Streptococcus thermophilus. Ces Acrs permettent aussi de réguler l'édition de gènes dans des cellules humaines. Les AcrIIA6 présentent un repliement 3D original et leur étude structure-fonction est essentielle pour comprendre leur mode d'action et développer des outils biotechnologiques. Ce travail est publié dans la revue Nature Communication.


Figure: Les protéines anti-CRISPR AcrIIA6 de bactériophages streptococcaux sont un moyen de défense contre l'immunité bactérienne CRISPR-Cas9.
© Adeline Goulet et Christian Cambillau

Les bactéries (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactéries possèdent une paroi cellulaire...) sont dotées de nombreux systèmes de défense pour contrer les attaques constantes de virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire. Sous...), aussi appelés bactériophages. En l'occurrence, le système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le « soi » du « non-soi ». Ce qui est...) CRISPR-Cas9 permet de constituer une mémoire (D'une manière générale, la mémoire est le stockage de l'information. C'est aussi le souvenir d'une information.) des infections passées en intégrant dans le chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et permettent leur distribution égale dans...) bactérien des fragments d'ADN viral, qui seront utilisés lors d'attaques ultérieures pour diriger Cas9 (dont la fonction est de dégrader l'ADN) spécifiquement contre le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de...) viral à détruire. Le système CRISPR-Cas9 a été détourné de sa fonction originelle pour mettre au point (Graphie) un puissant et prometteur outil (Un outil est un objet finalisé utilisé par un être vivant dans le but d'augmenter son efficacité naturelle dans l'action. Cette augmentation se traduit par la simplification des actions entreprises,...) biotechnologique d'édition de gènes.

Cette dégradation ciblée de l'ADN des bactériophages limite leur propagation. Il va sans dire que les bactériophages, qui sont les entités biologiques les plus abondantes de la planète (Une planète est un corps céleste orbitant autour du Soleil ou d'une autre étoile de l'Univers et possédant une masse suffisante pour que sa...), ont développé des systèmes de contre-attaque leur permettant de contourner les défenses bactériennes et de prospérer. Récemment, diverses protéines anti-CRISPR, ou Acrs, qui inactivent CRISPR-Cas9 ont été identifiées. Ces Acrs sont très diverses, largement répandues et ne ressemblent à aucune autre protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) connue.

Les mécanismes d'action des Acrs sont encore peu décrits. Comprendre leur fonctionnement au niveau moléculaire est essentiel pour approfondir notre connaissance des interactions entre les bactéries et leurs prédateurs, et pour permettre de mieux contrôler les techniques de modification de gènes. Dans ce contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de contexte issu traditionnellement de l'analyse...), une collaboration entre des laboratoires de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne...) académiques et industriels a identifié une nouvelle famille d'Acrs, AcrIIA6, à partir de bactériophages résistants à l'immunité CRISPR-Cas9 de Streptococcus thermophilus. Les AcrIIA6 sont largement répandus chez les bactériophages streptococcaux (33% de ces phages possèdent une AcrIIA6) et présentent une étonnante diversité de séquence (48 allèles différents parmi 90 bactériophages). Ces AcrIIA6 inhibent l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de St1Cas9 dans le cadre de la réponse immunitaire bactérienne. Ils inactivent également le processus d'édition des génomes dans les cellules humaines.

La structure cristallographique d'une AcrIIA6 révèle un repliement tridimensionnel original et montre que ces protéines agissent sous forme de dimères. La caractérisation biochimique et structurale des interactions entre les AcrIIA6 et leur cible moléculaire est la prochaine étape dans le processus de décryptage du mode de fonctionnement de ces protéines.
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