Réveiller les cellules dormantes pour combattre le cancer

Publié par Isabelle le 25/09/2022 à 13:00
Source: Université de Genève
Grâce aux thérapies ciblées par petites molécules, la médecine est en mesure de faire régresser les métastases de mélanome, lorsque celles-ci portent une mutation qui les sensibilise aux traitements. Toutefois, ces résultats sont le plus souvent transitoires: une majorité des patient-es rechute, même après des réponses initiales spectaculaires. Ces rechutes sont dues à la persistance ( Persistance (statistiques) Persistance (informatique) en peinture : La...) de cellules "dormantes", insensibles aux traitements.


L'inhibition ciblée des kinases DAPK1/3 réduit la proportion des cellules HuRBas à prolifération lente (La Lente est une rivière de la Toscane.) et la réponse adaptative de l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection...) des cellules malignes à un inhibiteur BRAF. © UNIGE / Rastine Merat

Une équipe de l'Université de Genève (L'université de Genève (UNIGE) est l'université publique du canton de Genève en...) (UNIGE) et des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) a précédemment montré que ces cellules expriment insuffisamment une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) nommée HuR. En décryptant le mécanisme de cette sous-expression et en le ciblant par un inhibiteur d'enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant...), cette équipe est parvenue à diminuer la résistance aux traitements de l'ensemble des cellules. Ces résultats, publiés dans Biochemical and Biophysical Research Communications, ouvrent de nouvelles voies thérapeutiques contre le mélanome (Le mélanome est un cancer de la peau ou des muqueuses, développé aux dépens des...) métastatique et les autres types de cancers solides.

Le mélanome est l'une des formes les plus graves de cancer de la peau (Le cancer de la peau ou cancer cutané est une tumeur maligne développée aux...). Potentiellement très agressif, il se développe à partir des mélanocytes, les cellules responsables de la pigmentation cutanée. S'il peut être superficiel, avec dans ce cas un bon pronostic, il peut aussi être plus profond et devenir métastatique, c'est-à-dire migrer vers d'autres organes.

Depuis une dizaine d'années, grâce aux thérapies dites "ciblées" par petites molécules - des substances inhibant un mécanisme précis de la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de...) pour la combattre - la moitié des mélanomes métastatiques qui portent une signature génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est...) les rendant sensibles à ces médicaments peuvent être traités efficacement, parfois jusqu'à leur éradication. "Cependant, malgré une réponse initiale parfois spectaculaire, 80% des patient-es subissent une récidive, sur les mêmes sites que précédemment", explique Rastine Merat, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) au Département de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la...) de la Faculté de médecine de l'UNIGE et responsable de l'Unité d'Onco-dermatologie aux HUG.

En cause, une protéine régulant la division cellulaire

Ce phénomène est dénommé "résistance adaptative": certaines cellules cancéreuses s'adaptent aux molécules censées les combattre et entraînent une résurgence de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal...). Ceci même lorsque les métastases - et donc les cellules qui les composent - semblaient avoir complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou...) disparu. "Cela s'explique par la persistance, après traitement, de petits résidus de cellules malignes dites ''dormantes'' que les outils de radiologie classiques ne parviennent pas à détecter, indique Rastine Merat. La particularité de ces cellules, en plus d'être invisibles, est de proliférer lentement. C'est cette caractéristique qui leur permet d'échapper aux thérapies ciblées, même lors du premier traitement."

Des recherches ont montré qu'à l'intérieur des cellules à prolifération lente, une protéine qui régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) notamment l'expression de nombreux gènes qui contrôlent la division cellulaire - la protéine HuR - est sous-exprimée, c'est-à-dire faiblement active, contrairement aux cellules à prolifération rapide. Dans une recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) publiée en 2019, Rastine Merat et son équipe avaient établi le lien entre l'expression insuffisante de cette protéine et la résistance du mélanome à une thérapie (Une thérapie est un ensemble de mesures appliquées par un thérapeute à une...) ciblée. Dans leurs derniers travaux, ils ont cette fois mis au jour (Le jour ou la journée est l'intervalle qui sépare le lever du coucher du Soleil ; c'est la...) un mécanisme précis à l'oeuvre dans les cellules "dormantes" qui provoque l'insuffisance d'expression de cette protéine, qu'il est possible de cibler avec des médicaments.

Inhiber des enzymes pour empêcher la récidive

"Dans les cellules, les ARN messagers jouent un rôle central dans la production de protéines. Dans la minorité de cellules qui ont une expression insuffisante de la protéine HuR, nous avons découvert que l'ARN messager produisant HuR était piégé par d'autres protéines. C'est dans tous les cas un des mécanismes à l'origine de la sous-expression de HuR." En utilisant un composé chimique permettant d'inhiber deux kinases - des enzymes - impliquées dans ce mécanisme, l'équipe de l'UNIGE est parvenue à empêcher la sous-expression de HuR, rendant les cellules moins capables de résister au traitement.

"La grande difficulté, pour mener ces travaux, était de parvenir à travailler sur ce type de cellules, difficiles à détecter et à analyser en raison de leur faible nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre...) et du fait que l'état de sous-expression de cette protéine est dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il...): à tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou...) moment les mêmes cellules peuvent se mettre à proliférer et donc changer d'état et avoir une expression élevée de la protéine HuR, explique le chercheur. Pour contourner cette difficulté, nous avons paradoxalement surexprimé cette protéine dans les cellules. Cela nous a permis de rendre plus facilement détectables les mécanismes en jeu." Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement du mélanome mais pas seulement. "Le mélanome est un cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...) modèle: si on le comprend, on est alors en mesure de comprendre bien d'autres types de cancers solides", explique Rastine Merat.

La prochaine étape consistera à "inciter l'industrie pharmaceutique (L'industrie pharmaceutique est le secteur économique qui regroupe les activités de...) à optimiser les inhibiteurs des kinases identifiées - pour améliorer leur stabilité et leur biodisponibilité - ce qu'elle sait déjà faire de manière très systématique (En sciences de la vie et en histoire naturelle, la systématique est la science qui a pour...), du moins pour ce type de cible enzymatique", conclut le chercheur.
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