Rôle clé de l'Annexine A1 dans la réparation tissulaire
Publié par Adrien le 11/03/2020 à 09:00
Source: CNRS INSB
Les macrophages jouent un rôle crucial dans la réparation tissulaire. Dans cet article publié dans la revue Journal of Clinical Investigation, les chercheurs identifient la protéine Annexine A1 comme un activateur direct de la résolution de l'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…) par les macrophages, indispensables à la réparation tissulaire.

Le muscle (Les muscles sont une forme contractile des tissus des animaux. Ils forment l'un des quatre types majeurs de tissus, les autres étant le tissu...) strié squelettique est un tissu contractile principalement composé de fibres (Une fibre est une formation élémentaire, végétale ou animale, d'aspect filamenteux, se présentant généralement sous forme de faisceaux.) musculaires multinucléées. C'est un excellent modèle d'étude de la réparation tissulaire car il est capable de se régénérer complètement (Le complètement ou complètement automatique, ou encore par anglicisme complétion ou autocomplétion, est une fonctionnalité informatique permettant à l'utilisateur de limiter la quantité...) grâce aux propriétés des cellules satellites (Satellite peut faire référence à :), les cellules souches musculaires localisées à la périphérie (Le mot périphérie vient du grec peripheria qui signifie circonférence. Plus généralement la périphérie désigne une limite éloignée d'un objet ou d'une chose.) des fibres musculaires. Après une lésion, ces cellules sont activées, elles prolifèrent, se différencient puis fusionnent pour reformer de nouvelles fibres. Parallèlement, les cellules du système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le...), parmi lesquelles les neutrophiles et les monocytes, infiltrent le tissu endommagé. Ces derniers se différencient en macrophages pro-inflammatoires qui sont capables de phagocyter les fibres musculaires endommagées et de favoriser la prolifération des cellules satellites. Ils changent ensuite de phénotype pour devenir des macrophages anti-inflammatoires stimulant (Un stimulant est une substance qui augmente l'activité du système nerveux sympathique facilitant ou améliorant certaines fonctions de l'organisme. Parmi les stimulants...) la fusion (En physique et en métallurgie, la fusion est le passage d'un corps de l'état solide vers l'état liquide. Pour un corps pur, c’est-à-dire pour...) des cellules myogéniques, favorisant ainsi la formation des nouvelles fibres musculaires et la régénération du tissu musculaire. Ce changement phénotypique, contrôlé en partie par la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons...) AMPK, est un événement crucial du processus de régénération et son altération est associée à des pathologies telles que les myopathies dégénératives.


Après une lésion musculaire et l'activation des cellules satellites (les cellules souches musculaires), le tissu endommagé est infiltré par des neutrophiles et des monocytes sanguins. Ces derniers se différencient en macrophages pro-inflammatoires favorisant la prolifération des cellules satellites. L'Annexine A1, produite à la fois par les neutrophiles et les macrophages pro-inflammatoires, se fixe sur le récepteur Fpr2 présent sur les macrophages pro-inflammatoires et induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en...) la phosphorylation de la protéine AMPK. Cette activation de l'AMPK promeut l'acquisition (En général l'acquisition est l'action qui consiste à obtenir une information ou à acquérir un bien.) du phénotype anti-inflammatoire (Un anti-inflammatoire est un médicament destiné à combattre une inflammation.) par les macrophages, ce qui est crucial pour stimuler la fusion des cellules myogéniques et la formation des nouvelles fibres musculaires.
© Gaëtan Juban

Afin de comprendre comment la protéine AMPK est activée dans les macrophages, les chercheurs se sont intéressés à la protéine Annexine A1, une protéine secrétée déjà connue pour son rôle dans la résolution de l'inflammation. En utilisant un modèle de lésion du muscle Tibialis Anterior induite chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de...) par une injection (Le mot injection peut avoir plusieurs significations :) de cardiotoxine (une toxine (Une toxine est une substance toxique pour un ou plusieurs organismes vivants. Le Petit Larousse de 2009, toutefois, définit la toxine comme une « substance toxique...) du venin (Le venin est une substance toxique qui est un mélange complexe de substances chimiques variées, surtout des enzymes qui servaient à l'origine à...) de serpent), ils ont montré que l'Annexine A1 est principalement exprimée par les neutrophiles et les macrophages au cours de la régénération musculaire. L'inactivation chez la souris du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un...) de la protéine Annexine A1, ou du gène Fpr2 qui code pour son récepteur, induit une altération de la régénération musculaire suite à une blessure (Une blessure est une lésion, physique ou psychique, faite involontairement ou dans l'intention de nuire.). Ces résultats sont également observés chez des souris où le gène AnxA1 est inactivé seulement dans les cellules myéloïdes, confirmant son rôle spécifiquement dans ce type cellulaire. Ce défaut de régénération musculaire est associé à une réduction du changement phénotypique des macrophages vers le phénotype permettant la réparation tissulaire.

Afin de caractériser le mécanisme par lequel l'Annexine A1 régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) le changement phénotypique des macrophages, des modèles de différenciation in vitro de macrophages dérivés de moelle osseuse (La moelle osseuse est tissu situé au centre des os. Il y en a deux formes: la moelle jaune (tissu adipeux) qui prend le nom de moelle grise en vieillissant et la moelle rouge qui est responsable de...) murine ou de sang (Le sang est un tissu conjonctif liquide formé de populations cellulaires libres, dont le plasma est la substance fondamentale et est présent chez la plupart des animaux. Un humain adulte...) humain ont été utilisés. Cela a permis de montrer que l'Annexine A1 promeut l'acquisition du phénotype anti-inflammatoire par les macrophages via sa fixation sur le récepteur Fpr2 et la phosphorylation de la protéine AMPK. En effet, des macrophages dans lesquels le gène codant pour le récepteur Fpr2 (ou pour la sous-unité α1 de l'AMPK) a été inactivé ne sont plus sensibles à l'action de l'Annexine A1.

Collectivement, ces résultats identifient l'axe ANXA1/FPR2/AMPK comme une voie de signalisation cruciale de la résolution de l'inflammation par les macrophages permettant la réparation tissulaire, et ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement de pathologies associées à une inflammation chronique.

Pour en savoir plus:
Annexin A1 drives macrophage skewing to accelerate muscle regeneration through AMPK activation.
McArthur S, Juban G, Gobbetti T, Desgeorges T, Theret M, Gondin J, Toller-Kawahisa JE, Reutelingsperger CP, Chazaud B, Perretti M, Mounier R.
J Clin Invest. 2020 Feb 4. pii: 124635. doi: 10.1172/JCI124635. [Epub ahead of print]

Laboratoires:
Institut NeuroMyoGène (CNRS / INSERM / UCB Lyon1)
8 avenue (Une avenue est une grande voie urbaine. Elle est en principe plantée d'arbres, et conduit à un monument.) Rockefeller. 69008 Lyon.
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