Le rôle majeur joué par un domaine de type prion dans les maladies neurodégénératives
Publié par Isabelle le 19/06/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB

© Jeshlee Vijayakumar and Florence Besse
Du désordre au transport dans le remodelage des cellules neuronales, le rôle majeur joué par un domaine de type prion

Les domaines non-structurés de type prion sont présents dans des centaines de protéines. S'il a été montré que des mutations dans ces domaines favorisent l'apparition de maladies neurodégénératives, leur rôle physiologique est peu connu. Sur la base d'une analyse fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en argument. Aujourd'hui,...) détaillée, les chercheurs viennent de révéler le rôle essentiel d'un de ces domaines dans le transport (Le transport est le fait de porter quelque chose, ou quelqu'un, d'un lieu à un autre, le plus souvent en utilisant des véhicules et des voies de communications (la route, le canal ..). Par assimilation, des actions de déplacements...) intracellulaire de complexes ARN-protéines et le remodelage des cellules neuronales. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature communications.

Si l'attention des chercheurs s'est concentrée pendant de nombreuses années sur la fonction des domaines protéiques structurés, il est devenu clair au cours des dernières années que des centaines de protéines contiennent des domaines sans structure propre, caractérisés par leur faible complexité (La complexité est une notion utilisée en philosophie, épistémologie (par exemple par Anthony Wilden ou Edgar Morin), en physique, en biologie (par exemple par Henri Atlan), en sociologie, en...) de séquence. La fonction biologique de ces domaines, en particulier d'une famille de domaines partageant des similarités de séquence avec les domaines prion, connus pour leurs propriétés d'agrégation et de propagation, est largement inconnue. De façon frappante, ces domaines de type prion sont trouvés à forte fréquence (En physique, la fréquence désigne en général la mesure du nombre de fois qu'un phénomène périodique se reproduit par...) dans les protéines de liaison aux ARNs faisant partie de complexes macromoléculaires riches en ARN et protéines: les granules ribonucléoprotéiques ou RNP. L'intégrité de ces domaines semble primordiale car de nombreuses mutations dominantes à l'origine de maladies neurodégénératives telles que la sclérose (La sclérose est une lésion élémentaire en pathologie dermatologique. Elle correspond à la rigidification anormale de la peau. Elle peut être localisée ou...) latérale amyotrophique ont été récemment identifiées dans ces domaines. Ces mutations induisent un changement d'état biophysique (La biophysique est une discipline à l'interface de la physique et la biologie où les outils d'observations des phénomènes physiques sont appliqués aux molécules d'intérêt biologique.) et favorisent la transformation des granules RNP normalement dynamiques en agrégats hyperstables toxiques perturbant la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) spatio-temporelle des ARNs, et ainsi les fonctions neuronales.

Si les domaines de type prion sont enclins à accumuler des mutations délétères, pourquoi les conserver au cours de l'évolution et les enrichir au sein des granules RNP ? Afin de déterminer la fonction biologique de ces domaines dans le contexte (Le contexte d'un évènement inclut les circonstances et conditions qui l'entourent; le contexte d'un mot, d'une phrase ou d'un texte inclut les mots qui l'entourent. Le concept de...) du système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, de l'encéphale, de la moelle épinière, etc. Il coordonne les mouvements musculaires, contrôle...), les chercheurs ont étudié chez la drosophile le rôle du domaine de type prion d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des...) de liaison aux ARNs conservée au cours de l'évolution: la protéine Imp. Cette protéine forme avec ses cibles ARN et ses partenaires protéiques des granules RNP transportés, lors de la maturation du système nerveux, jusqu'aux axones de neurones en cours de réorganisation morphologique. De plus, Imp est indispensable à ce remodelage. Quel est le rôle de son domaine de type prion dans ce contexte ?

Afin de répondre à cette question, les chercheurs ont généré des individus exprimant une forme de Imp dépourvue de domaine de type prion. Des défauts de remodelage neuronal, accompagnés d'un blocage du transport des granules RNP Imp le long des axones ont été observés chez ces individus. De façon frappante, le rôle positif du domaine de type prion dans le transport des granules RNP ne dépend pas de l'arrangement (La notion d'arrangement est utilisée en probabilités, et notamment pour les dénombrements en analyse combinatoire.) des acides aminés au sein de ce domaine car des formes où les acides aminés sont disposés dans un ordre aléatoire localisent correctement. De plus, ce domaine peut induire par lui-même une localisation axonale après greffage à une autre protéine. Enfin, les chercheurs ont montré que la fonction de transport du domaine de type prion n'est pas liée à un changement des propriétés biophysiques (dynamique, agrégation) des granules RNP dont il fait partie, contrairement au modèle dominant dans le domaine.

En mettant en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil humain, c'est-à-dire comprises dans des longueurs d'onde de 380nm (violet) à 780nm (rouge). La lumière est intimement liée à la...) l'importance physiologique d'un domaine de type prion dans la maturation du système nerveux, ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives sur la fonction de cette partie longtemps ignorée du protéome dans des contextes sains ou pathologiques.


Figure: Transport des complexes ARN-protéines (ou granules) dans les axones de cellules neuronales.
Haut: Extrait d'une vidéo (La vidéo regroupe l'ensemble des techniques, technologie, permettant l'enregistrement ainsi que la restitution d'images animées, accompagnées ou non de son, sur un support adapté à l'électronique et non de type photochimique. Le mot vidéo...) montrant le mouvement des granules marquées par une protéine fluorescente GFP
Bas: Trajectoire (La trajectoire est la ligne décrite par n'importe quel point d'un objet en mouvement, et notamment par son centre de gravité.) des granules.
© Jeshlee Vijayakumar et Florence (Florence (en italien Firenze) est une ville d'Italie, capitale de la région de Toscane et chef-lieu de province (370 051 habitants, les Florentins). Située au pied de...) Besse

Pour en savoir plus:
The prion-like domain of Drosophila Imp promotes axonal transport of RNP granules in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in vitro ou ex vivo. Les essais...)
Vijayakumar J, Perrois C, Heim M, Bousset L, Alberti S, Besse F.
Nature Communications, 13 June 2019, https://doi.org/10.1038/s41467-019-10554-w

Site de l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un...) de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie...) Valrose (iBV), portrait de Florence Besse: http://ibv.unice.fr/research-team/besse/

Contact chercheuse:
- Florence Besse - Chercheuse CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) à l'Institut de biologie Valrose (iBV) - (CNRS/Inserm/Univ. Nice Sophia Antipolis) - Florence.BESSE at univ-cotedazur.fr
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