Sérendipité: produire des lactones... simplement !
Publié par Isabelle le 26/02/2018 à 12:00
Source: CNRS-INC
En cherchant à synthétiser une molécule de l'analgésique koumine, des chercheurs du laboratoire Chimie Organique, Bioorganique: Réactivité et Analyse (CNRS/INSA Rouen/Université de Rouen Normandie) et du Laboratoire de Chimie Moléculaire et Thio-organique (CNRS/ENSICAEN/Université de Caen) ont découvert une réaction chimique inattendue et inédite. Ces résultats, publiés dans Chemistry: A European Journal, présentent une nouvelle manière de produire des composés lactoniques, une structure retrouvée dans des molécules à intérêt pharmacologique.


Réaction d'allylation d'un aldéhyde 2-nitroarylcyclohexane-1,3-dione avec plusieurs substituants sur le cycle qui conduit régiosélectivement à une lactone pentasubstituée à 9 chaînons.
©David Reyes Loy

Les scientifiques trouvent parfois ce qu'ils ne cherchaient pas... Une étude de synthèse totale d'une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister à l'état libre, et qui représente la plus petite quantité...) à la structure complexe appelée koumine, un analgésique issu d'une plante (Les plantes (Plantae Haeckel, 1866) sont des êtres pluricellulaires à la base de la chaîne alimentaire. Elles forment l'une des subdivisions (ou règne) des Eucaryotes. Elles sont, avec les autres végétaux l'objet...) d'Asie (L'Asie est un des cinq continents ou une partie des supercontinents Eurasie ou Afro-Eurasie de la Terre. Il est le plus grand continent (8,6 % de la...) et d'Amérique (L’Amérique est un continent séparé, à l'ouest, de l'Asie et l'Océanie par le détroit de Béring et l'océan Pacifique; et...) du Nord (Le nord est un point cardinal, opposé au sud.), a ainsi conduit à la découverte imprévue d'une réaction permettant de produire des composés utilisés en chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces d'investigations communs ou proches.) médicinale.

Alors que les chercheurs du laboratoire Chimie organique (La chimie organique est une branche de la chimie concernant la description et l'étude d'une grande classe de molécules à base de carbone : les composés organiques.), bioorganique: réactivité et analyse (CNRS/INSA Rouen/Université de Rouen Normandie)(1) attendaient la formation du produit classique, l'alcool, la réaction qu'ils ont lancée ne s'est pas arrêtée à ce stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe ?στημι istêmi, « se tenir droit et ferme ») est un équipement sportif.). À partir de l'intermédiaire alcoolate, plusieurs liaisons se sont formées ou cassées au sein même de la molécule dans une séquence dirigée et facilitée par des groupements électroattracteurs. Cette séquence réactionnelle de type domino, comme l'enchaînement d'évènements déclenché (Un déclenché (ou tonneau déclenché) est une figure de voltige aérienne.) par la chute d'un premier domino, a abouti à un composé bien diffèrent du produit final attendu: un composé lactonique.

Les composés lactoniques sont des molécules cycliques utilisées en chimie médicinale, notamment dans des produits anti-inflammatoires, anti-ulcéreux ou anti-cancéreux. Il existe plusieurs méthodes pour les produire, avec ou sans cyclisation d'un acide-alcool ou d'un acide-phénol (on parle de "lactonisation"). Mais produire des lactones de taille moyenne (La moyenne est une mesure statistique caractérisant les éléments d'un ensemble de quantités : elle exprime la grandeur qu'auraient chacun des...), comme ici, reste difficile par lactonisation. Cette nouvelle réaction fortuite "en domino" est donc une solution alternative.

Suite à cette découverte, les chercheurs ont mené une étude méthodologique, en variant les réactifs pour produire différentes familles de lactones. Un accent particulier a été porté sur l'étude de la sélectivité de la séquence réactionnelle.

Ces résultats constituent des pistes pour la synthèse concise de lactones polysubstituées (dont plusieurs atomes (Un atome (du grec ατομος, atomos, « que l'on ne peut diviser ») est la plus petite partie d'un corps simple pouvant se...) d'hydrogène (L'hydrogène est un élément chimique de symbole H et de numéro atomique 1.) ont été remplacés par d'autres atomes) sans étape de lactonisation. Une méthode utile pour la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension...) de nouvelles plateformes moléculaires d'intérêt pharmaceutique.

Note:
(1) En collaboration avec le Laboratoire de Chimie Moléculaire et Thio-organique (CNRS/ENSICAEN/ Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux...) de Caen)


Références publications:
David Reyes Loya, Alexandre Jean, Morgan Cormier, Catherine Fressigné, Stefano Nejrotti, Jérôme Blanchet, Jacques Maddaluno, Michaël De Paolis
Domino Ring Expansion: Regioselective Access to 9-Membered Lactones with a Fused Indole Unit from 2-Nitrophenyl-1,3-cyclohexanediones
Chemistry European Journal – Hot Paper – Janvier 2018
DOI: 10.1002/chem.201705645

Domino-like ring expansion
http://www.chemistryviews.org/details/ezine/10840190/Domino-Like_Ring_Expansion.html

Contact chercheur:
Michaël De Paolis, COBRA (Le nom Cobra (/kɔbʁa/) désigne plusieurs espèces de serpent venimeux, notamment du genre Naja ou encore plus communément, une espèce des...) UMR 6014, Université de Rouen
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