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La nécroptose, ou nécrose programmée, se caractérise par la lyse cellulaire et le déversement de matériel intracellulaire hautement immunogène dans le microenvironnement. Avant de perdre leur intégrité membranaire, les cellules prennent toutefois le temps de produire des cytokines proinflammatoires. Cette étude, publiée dans la revue EMBO Reports, révèle que l'ouverture sélective de canaux formés par la glycoprotéine Pannexine-1 permet de tempérer ce flot de cytokines.
Figure: Analyse par cytométrie en flux de cellules HT-29 contrôles (ContrôleCRISPR), de cellules dans lesquelles la Pannexine-1 a été invalidée par la technologie CRISPR/Cas9 (Panx1CRISPR) et de cellules Panx1CRISPR reconstituées avec la Pannexine-1 humaine. Les cellules ont été soumises à un signal nécroptotique ou laissées non traitées pendant 4 heures et l'incorporation de la sonde fluorescente TO-PRO-3, qui entre spécifiquement lorsque les canaux Pannexine-1 sont ouverts, a été mesurée. © Tiphaine Douanne & Nicolas Bidère
La nécroptose est une forme de nécrose régulée qui se traduit par la rupture de la membrane plasmique et le relargage du contenu intracellulaire vers l'extérieur, entraînant ainsi une réponse immunitaire proinflammatoire. Cette modalité de mort cellulaire programmée survient exclusivement lorsque l'apoptose est tenue en échec et est associée à de nombreuses pathologies inflammatoires telles que des maladies neurodégénératives, l'ischémie/reperfusion, l'inflammation intestinale ou le cancer. L'enclenchement du processus nécroptotique entraîne la production autonome et active de cytokines proinflammatoires, selon des mécanismes encore mal caractérisés.
En analysant les remodelages de la membrane plasmique dans un modèle de lignée d'adénocarcinome colorectal humain (HT-29), les chercheurs ont montré que les cellules nécroptotiques, par ailleurs imperméables à l'iodure de propidium, accumulent sélectivement une sonde carbocyanine monomérique classiquement utilisée pour mesurer l'activité de canaux formés par une glycoprotéine, la Pannexine-1.
Des expériences d'inactivation génétique de l'expression de cette glycoprotéine par la technologie CRISPR/Cas9 combinées à de la cytométrie en flux, de la vidéo-microscopie et de la biochimie des protéines ont permis de caractériser la voie de signalisation intracellulaire qui aboutit à l'ouverture des canaux Pannexine-1 durant la nécroptose. Si ces canaux apparaissent facultatifs pour la mort cellulaire, leur élimination ou inhibition pharmacologique exacerbe la synthèse et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine-8. Ce travail suggère que l'activation des canaux Pannexine-1 sert de modulateur pour la production de cytokines proinflammatoires et améliore la compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent la mort cellulaire par nécroptose.
Pour en savoir plus:
Pannexin-1 limits the production of proinflammatory cytokines during necroptosis.
Douanne T, André-Grégoire G, Trillet K, Thys A, Papin A, Feyeux M, Hulin P, Chiron D, Gavard J, Bidère N.
EMBO Rep. 2019 Aug 14:e47840. doi: 10.15252/embr.201947840. [Epub ahead of print]
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