Silence, on meurt ! Le rôle de la Pannexine-1 dans la nécroptose
Publié par Adrien le 02/10/2019 à 08:00
Source: CNRS INSB
La nécroptose, ou nécrose programmée, se caractérise par la lyse cellulaire et le déversement de matériel intracellulaire hautement immunogène dans le microenvironnement. Avant de perdre leur intégrité membranaire, les cellules prennent toutefois le temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le changement dans le monde.) de produire des cytokines proinflammatoires. Cette étude, publiée dans la revue EMBO Reports, révèle que l'ouverture sélective de canaux formés par la glycoprotéine Pannexine-1 permet de tempérer ce flot de cytokines.


Figure: Analyse par cytométrie en flux de cellules HT-29 contrôles (ContrôleCRISPR), de cellules dans lesquelles la Pannexine-1 a été invalidée par la technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait :) CRISPR/Cas9 (Panx1CRISPR) et de cellules Panx1CRISPR reconstituées avec la Pannexine-1 humaine. Les cellules ont été soumises à un signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe sous forme d'objets ayant des formes particulières. Les signaux lumineux sont employés depuis la nuit...) nécroptotique ou laissées non traitées pendant 4 heures (L'heure est une unité de mesure  :) et l'incorporation de la sonde (Une sonde spatiale est un vaisseau non habité envoyé par l'Homme pour explorer de plus près des objets du système solaire et, pour certaines, l'espace qui est au-delà....) fluorescente TO-PRO-3, qui entre spécifiquement lorsque les canaux Pannexine-1 sont ouverts, a été mesurée. © Tiphaine Douanne & Nicolas Bidère

La nécroptose est une forme de nécrose régulée qui se traduit par la rupture de la membrane plasmique et le relargage du contenu intracellulaire vers l'extérieur, entraînant ainsi une réponse immunitaire proinflammatoire. Cette modalité de mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des étoiles). Chez les...) cellulaire programmée survient exclusivement lorsque l'apoptose est tenue en échec et est associée à de nombreuses pathologies inflammatoires telles que des maladies neurodégénératives, l'ischémie/reperfusion, l'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…) intestinale ou le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle manière que la survie de ce...). L'enclenchement du processus nécroptotique entraîne la production autonome et active de cytokines proinflammatoires, selon des mécanismes encore mal caractérisés.

En analysant les remodelages de la membrane plasmique dans un modèle de lignée d'adénocarcinome colorectal humain (HT-29), les chercheurs ont montré que les cellules nécroptotiques, par ailleurs imperméables à l'iodure de propidium, accumulent sélectivement une sonde carbocyanine monomérique classiquement utilisée pour mesurer l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de canaux formés par une glycoprotéine, la Pannexine-1.

Des expériences d'inactivation génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) de l'expression de cette glycoprotéine par la technologie CRISPR/Cas9 combinées à de la cytométrie en flux, de la vidéo-microscopie et de la biochimie des protéines ont permis de caractériser la voie de signalisation intracellulaire qui aboutit à l'ouverture des canaux Pannexine-1 durant la nécroptose. Si ces canaux apparaissent facultatifs pour la mort cellulaire, leur élimination ou inhibition pharmacologique exacerbe la synthèse et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l'interleukine-8. Ce travail suggère que l'activation (Activation peut faire référence à :) des canaux Pannexine-1 sert de modulateur pour la production de cytokines proinflammatoires et améliore la compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent la mort cellulaire par nécroptose.

Pour en savoir plus:

Pannexin-1 limits the production of proinflammatory cytokines during necroptosis.
Douanne T, André-Grégoire G, Trillet K, Thys A, Papin A, Feyeux M, Hulin P, Chiron D, Gavard J, Bidère N.
EMBO Rep. 2019 Aug 14:e47840. doi: 10.15252/embr.201947840. [Epub ahead of print]
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