SMYD3 régule la sensibilité à la chimiothérapie du cancer du poumon à petites cellules

Publié par Isabelle le 11/08/2022 à 13:00
Source: CNRS INSB
Le pronostic du cancer du poumon à petites cellules (SCLC) reste peu favorable car les patients développent rapidement une résistance aux chimiothérapies conventionnelles, sans options de traitement alternatif. Des travaux, publiés dans la revue Cancer Discovery, montrent un nouveau mécanisme de résistance aux agents alkylants dans les SCLC, impliquant la méthyltransférase SMYD3. Son inhibition resensibilise les SCLC et favorise une réponse soutenue aux chimiothérapies alkylantes.

Le cancer du poumon (Le poumon est un organe invaginé permettant d'échanger des gaz vitaux, notamment...) à petites cellules (SCLC) est la forme la plus agressive de cancer du poumon, avec une survie extrêmement faible, des options thérapeutiques limitées et un développement rapide de chimiorésistance.


© Nicolas Reynoird

A la suite d'un crible cellulaire ayant pour but d'identifier des inhibiteurs sensibilisant le SCLC aux chimiothérapies, les scientifiques ont découvert que la lysine (La L-lysine est un des 20 acides aminés les plus courants constituant les protéines. Elle...) méthyltransférase SMYD3 est un régulateur majeur de la tolérance du SCLC à la chimiothérapie (La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie....) par alkylation. Ils montrent que SMYD3 impacte la réparation des dommages à l'ADN créés par les agents alkylants, en renforçant l'efficacité du complexe ASCC responsable de cette réparation. Fonctionnellement, SMYD3 méthyle la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) ligase RNF113A, dont la fonction est de recruter le complexe ASCC aux dommages alkylants de l'ADN. La méthylation de RNF113A empêche son association avec la phosphatase PP4, normalement responsable de son inactivation.

Ainsi, dans le cancer du poumon à petites cellules exprimant fortement SMYD3, RNF113A ne peut être inactivée correctement et son activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) est donc anormalement maintenue, améliorant la réparation de l'ADN après chimiothérapie. Par analyse de xénogreffes de lignées cellulaires SCLC, de PDX ou en utilisant un modèle SCLC de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant...) génétiquement modifiées déplété de SMYD3, les scientifiques montrent que l'absence ou l'inhibition pharmacologique de SMYD3 resensibilise le SCLC aux agents alkylants.

Cette étude met en lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil...) un nouveau rôle oncogénique de la protéine SMYD3 dans le cancer du poumon, identifiant (En informatique, on appelle identifiants (également appelé parfois en anglais login) les...) cette enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant...) comme un acteur (Un acteur est un artiste qui incarne un personnage dans un film, dans une pièce de théâtre, à...) clé de la sensibilité du SCLC aux dommages alkylants et justifiant un fort potentiel thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui...) à inhiber SMYD3 pour améliorer les réponses du SCLC à la chimiothérapie conventionnelle.


Modèle de participation de la méthyltransférase SMYD3 par méthylation de RNF113A dans la coordination de la réponse du SCLC à la chimiothérapie par agents alkylants. Dans le SCLC surexprimant SMYD3 (à gauche), l'activation de RNF113A conduit à une meilleure réparation des dommages d'alkylation de l'ADN par le complexe ASCC, et de ce fait, à une perte de sensibilité du cancer à la chimiothérapie alkylante. L'inhibition spécifique de SMYD3 permet l'inactivation de RNF113A par la phosphatase PP4 et empêche la réponse aux dommages d'alkylation médiée par RNF113A, conduisant à une répression soutenue de la croissance tumorale par une chimiothérapie alkylante (à droite).
© Nicolas Reynoird

Pour en savoir plus:
SMYD3 impedes small cell lung cancer sensitivity to alkylation damage through RNF113A methylation-phosphorylation crosstalk
Valentina Lukinović, Simone Hausmann, Gael S. Roth, Clement Oyeniran, Tanveer Ahmad, Ning Tsao, Joshua (Joshua est le ketch en acier de Bernard Moitessier construit au chantier Meta de Tarare (Rhône) en...) R. Brickner, Alexandre G. Casanova, Florent Chuffart, Ana Morales Benitez, Jessica Vayr, Rebecca Rodell, Marianne Tardif, Pascal W.T.C. Jansen, Yohann Couté, Michiel Vermeulen, Pierre Hainaut, Pawel K. Mazur, Nima Mosammaparast and Nicolas Reynoird. Cancer Discovery 12 juillet 2022. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0205

Laboratoire:
Institut pour l'Avancée des Biosciences (CNRS/Inserm/Université Grenoble Alpes). Allée des Alpes. 38700 Grenoble.

Contact:
Nicolas Reynoird - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) - nicolas.reynoird at univ-grenoble-alpes.fr
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