Tumeur du cerveau: Haro sur les Lysosomes !
Publié par Adrien le 07/01/2020 à 08:00
Source: CNRS INSB
Le glioblastome, une tumeur incurable du cerveau, est alimenté par un réservoir de cellules souches capables d'initier, maintenir et renouveler la tumeur. La cellule souche cancéreuse peut survivre en conditions hostiles notamment en atténuant les processus de dégradation intracellulaire médiée par les lysosomes. Cette étude publiée dans The EMBO Journal révèle que la protéase MALT1 agit comme un point (Graphie) de contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) vie/mort des cellules souches cancéreuses en régulant la quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou un groupe de choses.) de lysosomes.


Figure: La forme sauvage (A) ou inactive (B) de l'arginine-protéase MALT1 a été introduite dans une cellule souche humaine de glioblastome. L'analyse en microscopie confocale permet de révéler les noyaux en gris, les lysosomes en magenta, et MALT1 en vert (Le vert est une couleur complémentaire correspondant à la lumière qui a une longueur d'onde comprise entre 490 et 570 nm. L'œil humain possède un...). Barre d'échelle: 10 mm.
© Julie Gavard

Les glioblastomes multiformes (GBM) sont des tumeurs du cerveau (Le cerveau est le principal organe du système nerveux central des animaux. Le cerveau traite les informations en provenance des sens, contrôle de nombreuses...) parmi les plus dévastatrices de l'adulte, avec une survie médiane (Le terme de médiane, du latin medius, qui est au milieu, possède plusieurs acceptations en mathématiques :) de 15 mois (Le mois (Du lat. mensis «mois», et anciennement au plur. «menstrues») est une période de temps arbitraire.) après le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation,...). Le traitement standard actuel comprend une résection neurochirurgicale suivie de cycles répétés de chimiothérapie (La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie. C'est une technique de traitement à part entière au même titre que la chirurgie. La première utilisation connue de la...) et radiothérapie (La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se...). Bien que ces stratégies standardisées se soient révélées bénéfiques, elles demeurent essentiellement palliatives. Au sein de ces tumeurs hautement hétérogènes, existe une sous-population de cellules tumorales appelées cellules de type souche du glioblastome (GSC). Bien que la définition (Une définition est un discours qui dit ce qu'est une chose ou ce que signifie un nom. D'où la division entre les définitions réelles et les définitions nominales.) moléculaire des GSCs fasse encore l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois dimensions, qui a une fonction précise, et qui peut être désigné par...) de débat (Un débat est une discussion (constructive) sur un sujet, précis ou de fond, annoncé à l'avance, à laquelle prennent part des individus ayant des avis, idées, réflexions ou opinions divergentes pour le sujet considéré. Un...), ces cellules jouent un rôle dans l'initiation et la progression de la tumeur (Le terme tumeur (du latin tumere, enfler) désigne, en médecine, une augmentation de volume d'un tissu, clairement délimitée sans précision de cause.), ainsi que dans les résistances thérapeutiques et la récurrence.

Les GSCs sont dispersées dans la tumeur à la fois à proximité des vaisseaux sanguins et à distance dans des zones moins oxygénées. Tandis que la vasculature cérébrale leur offre une "niche" protectrice, enrichie en facteurs de croissance, les GSCs sont également capables de supporter des conditions de privation extrême. Cette résilience est notamment liée à leur capacité à prolonger et maintenir des voies de signalisation de survie cellulaire, en l'absence des activateurs exogènes de la "niche". Cette caractéristique s'appuie sur la baisse du trafic d'endocytose des récepteurs membranaires aux facteurs de croissance et de leur dégradation dans les lysosomes qui sont des organites au pH acide (Un acide est un composé chimique généralement défini par ses réactions avec un autre type de composé chimique complémentaire,...) fonctionnant comme des centres névralgiques pour le trafic et le métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule...) des macromolécules. Les lysosomes sont notamment impliqués dans la voie de signalisation multiple mTOR (mammalian Target of Rapamycin).

Afin d'identifier des régulateurs de cette voie intrinsèque d'autoprotection, les chercheurs ont analysé les bases de données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un événement, etc.) publiques de plusieurs centaines de patients atteints de glioblastome. Parmi les gènes non déjà connus pour leur implication dans l'initiation de la transformation tumorale, ils ont observé une corrélation entre la survie des patients et l'expression du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide ribonucléique (ARN) fonctionnel. On peut...) MALT1 (Mucosa-Associated lymphoid tissue Lymphoma Translocation protein 1). Ce gène spécifie la paracaspase MALT1, une arginine-protéase qui orchestre la réponse immunitaire lors de l'activation (Activation peut faire référence à :) des lymphocytes, tandis qu'elle est constitutivement active dans certains lymphomes. Son rôle dans le système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, de l'encéphale, de la moelle épinière, etc. Il coordonne les mouvements...) central et en particulier dans les glioblastomes n'a cependant pas été exploré en détail.

En utilisant des cellules isolées à partir des pièces opératoires de patients atteints de glioblastome, les chercheurs ont constaté que le blocage moléculaire de l'expression de MALT1 est toxique pour ces cellules. C'est aussi le cas lorsque MALT1 est inhibée pharmacologiquement par le biais d'antipsychotiques de la famille des phénothiazines, dont la mépazine. Ce frein (Un frein est un système permettant de ralentir, voire d'immobiliser, les pièces en mouvement d'une machine ou un véhicule en cours de déplacement.) à l'expansion tumorale est reproduit in vivo dans des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de...) greffées de tumeurs humaines.

Par des approches d'imagerie (L’imagerie consiste d'abord en la fabrication et le commerce des images physiques qui représentent des êtres ou des choses. La fabrication se faisait jadis soit à la main, soit par impression...) cellulaire, les chercheurs ont ensuite établi que l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) protéolytique de MALT1 permet de maintenir des quantités faibles en lysosomes dans les GSCs. En revanche, le blocage de l'activité protéolytique de MALT1 ou la réduction de son expression provoque dans les GSCs un déferlement fatal en lysosomes. Ceci conduit à la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort des étoiles)....) cellulaire des GSCs, concomitante à une réduction de la voie de signalisation mTOR, normalement essentielle au maintien de leur caractère "souche".

La perturbation de l'homéostasie lysosomale pourrait donc représenter une nouvelle stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) d'attaque contre les GSCs, faisant émerger MALT1 comme un "talon d'Achille" du glioblastome.

Pour en savoir plus:
Paracaspase MALT1 regulates glioma cell survival by controlling endo-lysosome homeostasis.
Jacobs KA, André-Grégoire G, Maghe C, Thys A, Li Y, Harford-Wright E, Trillet K, Douanne T, Alves Nicolau C, Frénel JS, Bidère N, Gavard J.
EMBO J. 2019 Nov 27:e102030. doi: 10.15252/embj.2019102030.
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