Bei Säugetieren ist das Immunsystem der Weibchen stärker als das der Männchen. Diese verstärkte Immunität bietet mehrere Vorteile, darunter eine bessere Resistenz gegen verschiedene Arten von Krankheitserregern (Viren, Bakterien...) oder eine bessere Impfreaktion. Allerdings kann sie nachteilig werden, wenn sie nicht richtig kontrolliert wird. Das Immunsystem wird dann zu reaktiv und greift die Zellen des Körpers an, was sich in Form von Autoimmunerkrankungen manifestiert.
Die meisten dieser Erkrankungen, wie Lupus, betreffen überwiegend Frauen. Das Verständnis des Ursprungs dieses geschlechtsspezifischen Unterschieds ist daher von entscheidender Bedeutung, um diese Krankheiten besser behandeln zu können.
Gene des X-Chromosoms spielen eine Rolle bei der Immunregulation
Eine untersuchte Hypothese ist die Beteiligung des X-Chromosoms, das besonders reich an Genen ist, die mit Immunfunktionen verbunden sind. Anomalien in der Expression einiger dieser Gene, wie z.B. der Gene der Toll-like Rezeptorfamilie (TLR), sind verantwortlich für das Auftreten von Autoimmunerkrankungen.
Man könnte denken, dass die Anwesenheit von zwei X-Chromosomen bei Weibchen und nur einem bei Männchen ausreicht, um diesen Immunitätsunterschied zu erklären. Doch in den frühen Entwicklungsstadien weiblicher Säugetiere wird eines der X-Chromosomen reprimiert. Diese Inaktivierung wird das ganze Erwachsenenleben aufrechterhalten, was die Expression der X-Gene zwischen den Geschlechtern ausgleicht.
Ein Zusammenhang zwischen Störungen der X-Chromosom-Inaktivierung und Autoimmunerkrankungen
Aus diesem Grund haben die Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen einer anormalen Inaktivierung des X-Chromosoms und dem Auftreten von Autoimmunsymptomen untersucht. Mit der Verwendung einer Mauslinie mit Inaktivierungsdefekten haben sie insbesondere eine Überexpression von TLR-Genen beobachtet, die mit typischen Entzündungssymptomen von Lupus verbunden ist. Diese Gene entgehen normalerweise teilweise der Repression durch das zweite X-Chromosom, was zur besseren natürlichen Immunität der Weibchen beiträgt. Wird jedoch die X-Chromosom-Inaktivierung gestört, wird dieses Entkommen verstärkt und die Zellen des Immunsystems werden auch in Abwesenheit von Krankheitserregern aktiviert.
Weibliche Mäuse haben eine bessere Immunantwort als männliche Mäuse, die mit der niedrig frequenten Expression der Gene der TLR-Signalwege (Tlr7, Tlr8, Tasl) vom inaktiven X-Chromosom zusätzlich zu ihrer Expression vom aktiven X-Chromosom (Xa) verbunden ist. Wird die Inaktivierung des X-Chromosoms beeinträchtigt, werden diese Gene stark reaktiviert, was zu spontanen Entzündungs- und Autoimmunsymptomen führt.
© Huret et al.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass es einen direkten Zusammenhang zwischen Autoimmunerkrankungen und einer unvollständigen Inaktivierung des X-Chromosoms gibt. Diese Entdeckung könnte zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien führen, die speziell auf bestimmte Gene des X-Chromosoms oder Regulatoren der X-Chromosom-Inaktivierung abzielen. Diese Strategien sind nicht nur für die Behandlung von Lupus denkbar, sondern auch für andere Autoimmunerkrankungen, die vornehmlich Frauen betreffen.
Referenzen:
Huret C., Ferrayé L., David A., Mohamed M., Valentin N., Charlotte F., Savignac M., Goodhardt M., Guéry JC., Rougeulle C. und Morey C. (2024)
Altered X-chromosome inactivation predisposes to autoimmunity. Science Advances, 10: eadn6537.
DOI: 10.1126/sciadv.adn6537