¿Por qué las enfermedades autoinmunes como el lupus afectan preferentemente a las mujeres? En un artículo publicado en la revista Science Advances, científicos muestran que en ratones hembra, el segundo cromosoma X, cuando no está completamente inactivado, provoca la aparición de signos de autoinmunidad. Este descubrimiento podría permitir el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que se centren en reguladores de la inactivación del cromosoma X.
En los mamíferos, la inmunidad de las hembras es más fuerte que la de los machos. Esta inmunidad reforzada presenta varias ventajas, como una mejor resistencia a diferentes tipos de patógenos (virus, bacterias...) o una mejor respuesta a las vacunas. Sin embargo, puede volverse perjudicial cuando no está adecuadamente controlada. El sistema inmunitario se vuelve entonces demasiado reactivo y ataca las células del organismo, lo que se manifiesta en forma de enfermedades autoinmunes.
La mayoría de estas enfermedades, como el lupus, afectan principalmente a las mujeres. Comprender el origen de esta diferencia sexual es por tanto esencial para tratar mejor estas enfermedades.
Se podría pensar que la presencia de dos cromosomas X en las hembras y sólo uno en los machos es suficiente para explicar esta diferencia en inmunidad. Sin embargo, durante las etapas tempranas del desarrollo de los mamíferos hembra, uno de los cromosomas X es reprimido. Esta inactivación se mantiene durante toda la vida adulta, lo cual equilibra la expresión de los genes del X entre los sexos.
Las ratonas tienen una mejor respuesta inmunitaria que los ratones machos, lo que está asociado con la expresión, a bajo nivel, de genes de las vías de señalización TLR (Tlr7, Tlr8, Tasl) a partir del cromosoma X inactivo además de su expresión a partir del X activo (Xa). Cuando la inactivación del cromosoma X está alterada, estos genes se reactivan fuertemente, lo que conduce a la aparición espontánea de signos de inflamación y manifestaciones autoinmunes.
© Huret et al.
Estos resultados sugieren que existe una relación directa entre enfermedades autoinmunes y una inactivación incompleta del cromosoma X. Este descubrimiento podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que se centren particularmente en ciertos genes del cromosoma X o en los reguladores de la inactivación del cromosoma X. Estas estrategias son viables para tratar el lupus, pero también otras enfermedades autoinmunes que afectan preferentemente a las mujeres.
Referencias:
Huret C., Ferrayé L., David A., Mohamed M., Valentin N., Charlotte F., Savignac M., Goodhardt M., Guéry JC., Rougeulle C. y Morey C. (2024)
Altered X-chromosome inactivation predisposes to autoimmunity. Science Advances, 10: eadn6537.
DOI: 10.1126/sciadv.adn6537
En los mamíferos, la inmunidad de las hembras es más fuerte que la de los machos. Esta inmunidad reforzada presenta varias ventajas, como una mejor resistencia a diferentes tipos de patógenos (virus, bacterias...) o una mejor respuesta a las vacunas. Sin embargo, puede volverse perjudicial cuando no está adecuadamente controlada. El sistema inmunitario se vuelve entonces demasiado reactivo y ataca las células del organismo, lo que se manifiesta en forma de enfermedades autoinmunes.
La mayoría de estas enfermedades, como el lupus, afectan principalmente a las mujeres. Comprender el origen de esta diferencia sexual es por tanto esencial para tratar mejor estas enfermedades.
Genes del cromosoma X juegan un papel en la regulación de la inmunidad
Una hipótesis que se ha estudiado es la implicación del cromosoma X, que es particularmente rico en genes relacionados con funciones inmunitarias. Anomalías en la expresión de algunos de estos genes, como los genes de la familia de receptores tipo Toll (TLR), son responsables de la aparición de enfermedades autoinmunes.Se podría pensar que la presencia de dos cromosomas X en las hembras y sólo uno en los machos es suficiente para explicar esta diferencia en inmunidad. Sin embargo, durante las etapas tempranas del desarrollo de los mamíferos hembra, uno de los cromosomas X es reprimido. Esta inactivación se mantiene durante toda la vida adulta, lo cual equilibra la expresión de los genes del X entre los sexos.
Una relación entre defectos de inactivación del cromosoma X y enfermedades autoinmunes
Por esta razón, los científicos investigaron el vínculo entre una inactivación anormal del cromosoma X y la aparición de síntomas autoinmunes. Utilizando una línea de ratones que presentan defectos de inactivación, observaron principalmente una sobreexpresión de genes TLR asociada con signos de inflamación típicos del lupus. Estos genes normalmente escapan parcialmente a la represión del resto del cromosoma X, lo que contribuye a la mejor inmunidad natural de las hembras. Sin embargo, cuando la inactivación del cromosoma X se ve perturbada, este escape se exacerba y las células del sistema inmunitario se activan incluso en ausencia de patógenos.Las ratonas tienen una mejor respuesta inmunitaria que los ratones machos, lo que está asociado con la expresión, a bajo nivel, de genes de las vías de señalización TLR (Tlr7, Tlr8, Tasl) a partir del cromosoma X inactivo además de su expresión a partir del X activo (Xa). Cuando la inactivación del cromosoma X está alterada, estos genes se reactivan fuertemente, lo que conduce a la aparición espontánea de signos de inflamación y manifestaciones autoinmunes.
© Huret et al.
Estos resultados sugieren que existe una relación directa entre enfermedades autoinmunes y una inactivación incompleta del cromosoma X. Este descubrimiento podría conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que se centren particularmente en ciertos genes del cromosoma X o en los reguladores de la inactivación del cromosoma X. Estas estrategias son viables para tratar el lupus, pero también otras enfermedades autoinmunes que afectan preferentemente a las mujeres.
Referencias:
Huret C., Ferrayé L., David A., Mohamed M., Valentin N., Charlotte F., Savignac M., Goodhardt M., Guéry JC., Rougeulle C. y Morey C. (2024)
Altered X-chromosome inactivation predisposes to autoimmunity. Science Advances, 10: eadn6537.
DOI: 10.1126/sciadv.adn6537
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