Em mamíferos, a imunidade das fêmeas é mais forte que a dos machos. Essa imunidade reforçada apresenta várias vantagens, incluindo melhor resistência a diferentes tipos de patógenos (vírus, bactérias...) ou uma melhor resposta à vacinação. No entanto, ela pode se tornar prejudicial quando não controlada adequadamente. O sistema imunológico então se torna hiperreativo e ataca as células do organismo, manifestando-se como doenças autoimunes.
A maioria dessas doenças, como o lúpus, afeta predominantemente as mulheres. Compreender a origem dessa diferença sexual é, portanto, um desafio primordial para tratar melhor essas doenças.
Genes do cromossomo X desempenham um papel na regulação da imunidade
Uma hipótese estudada é a implicação do cromossomo X, que é particularmente rico em genes relacionados a funções imunológicas. Anomalias na expressão de alguns desses genes, como os genes da família dos receptores tipo Toll (TLR), são responsáveis pelo aparecimento de doenças autoimunes.
Poder-se-ia pensar que a presença de dois cromossomos X em fêmeas e apenas um em machos seria suficiente para explicar essa diferença de imunidade. No entanto, nas etapas iniciais do desenvolvimento de mamíferos fêmeas, um dos cromossomos X é reprimido. Essa inativação é mantida ao longo da vida adulta, equilibrando a expressão dos genes do X entre os sexos.
Uma ligação entre defeitos na inativação do cromossomo X e doenças autoimunes
Por essa razão, os cientistas investigaram a ligação entre uma inativação anormal do cromossomo X e o aparecimento de sintomas autoimunes. Utilizando uma linhagem de camundongos com defeitos de inativação, observaram uma superexpressão dos genes TLR associada a sinais de inflamação típicos do lúpus. Esses genes normalmente escapam parcialmente da repressão do restante do cromossomo X, contribuindo para a melhor imunidade natural das fêmeas. No entanto, quando a inativação do cromossomo X é perturbada, esse escape é exacerbado e as células do sistema imunológico são ativadas mesmo na ausência de patógenos.
Fêmeas de camundongos têm uma melhor resposta imunológica do que machos, associada à baixa expressão dos genes das vias de sinalização TLR (Tlr7, Tlr8, Tasl) a partir do cromossomo X inativo, além de sua expressão a partir do X ativo (Xa). Quando a inativação do cromossomo X é alterada, esses genes são fortemente reativados, levando ao aparecimento espontâneo de sinais de inflamação e manifestações autoimunes.
© Huret et al.
Esses resultados sugerem que existe uma ligação direta entre doenças autoimunes e uma inativação incompleta do cromossomo X. Esta descoberta pode levar ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que visem especificamente certos genes do cromossomo X ou reguladores da inativação do cromossomo X. Essas estratégias são viáveis não apenas para tratar o lúpus, mas também outras doenças autoimunes que afetam preferencialmente as mulheres.
Referências:
Huret C., Ferrayé L., David A., Mohamed M., Valentin N., Charlotte F., Savignac M., Goodhardt M., Guéry JC., Rougeulle C. e Morey C. (2024)
Altered X-chromosome inactivation predisposes to autoimmunity. Science Advances, 10: eadn6537.
DOI: 10.1126/sciadv.adn6537