Identifizierung genetischer Schalter des Knochenwachstums

Bei Säugetieren bestehen nur 3% des Genoms aus codierenden Genen, die in Proteine transkribiert werden und die biologischen Funktionen des Organismus sowie die Entwicklung der zukünftigen Individuen im Mutterleib gewährleisten. Aber die Gene funktionieren nicht allein. Sie werden von anderen Sequenzen im Genom gesteuert, die wie Schalter fungieren und sie je nach Bedarf ein- oder ausschalten.


Ein Team der Universität Genf (UNIGE) hat 2700 genetische Schalter identifiziert und lokalisiert – aus Millionen nicht codierender genetischer Sequenzen –, die genau die Gene regulieren, die für das Knochenwachstum verantwortlich sind. Diese Entdeckung beleuchtet einen der wichtigen Faktoren, die die Körpergröße im Erwachsenenalter beeinflussen, aber auch warum ihre Fehlfunktion die Ursache bestimmter Knochendeformationen sein könnte. Diese Ergebnisse sind in Nature Communications nachzulesen.

Groß oder klein, unsere Körpergröße wird größtenteils von unseren Eltern vererbt. Darüber hinaus gibt es zahlreiche genetische Erkrankungen, die das Knochenwachstum beeinflussen, deren genaue Ursache oft unbekannt bleibt. Was wäre, wenn die Erklärung nicht in den Genen selbst, sondern in anderen Teilen des Genoms zu suchen wäre, die für deren Aktivierung verantwortlich sind?

"Kurzsequenzen der DNA – echte Schalter – geben tatsächlich das Signal zur Transkription von DNA in RNA, die später in Proteine übersetzt wird", erklärt Guillaume Andrey, Assistenzprofessor am Département für genetische Medizin und Entwicklung der medizinischen Fakultät der UNIGE und am Genfer Institut für Genetik und Genomik (IGE3), der diese Arbeit leitete. "Während die Gene, die die Knochenbildung regulieren, und deren Position im Genom gut bekannt sind, ist dies bei den Schaltern, die sie kontrollieren, nicht der Fall."

Fluoreszierende Knochen

Guillaume Andrey und sein Team haben eine innovative experimentelle Technik entwickelt, die 2023 mit dem Preis des Schweizer Kompetenzzentrums 3R ausgezeichnet wurde und es ermöglicht, Mäuseembryonen mit einer präzisen genetischen Konfiguration aus Mauszellen zu gewinnen. "In diesem Fall haben unsere Mäuseembryonen fluoreszierende Knochen, die durch Bildgebung sichtbar sind, was es uns ermöglicht, die Zellen zu isolieren, die uns interessieren, und die Schalter zu analysieren, die während der Knochenentwicklung aktiv sind", erklärt Fabrice Darbellay, Postdoktorand im Labor von Professor Andrey und Erstautor dieser Arbeiten.

Das Team verfolgte die Aktivität des Chromatins, der Struktur, in der die DNA verpackt ist, speziell in fluoreszierenden Knochenzellen. Mithilfe genetischer Aktivierungsmarker konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler genau bestimmen, welche regulatorischen Sequenzen aktiviert wurden, um die für den Knochenbau verantwortlichen Gene zu steuern. Anschließend bestätigten sie ihre Entdeckung, indem sie die Schalter selektiv deaktivierten, ohne das codierende Gen zu beeinflussen. "Wir beobachteten eine verminderte Aktivierung der fraglichen Gene, was einerseits zeigt, dass wir die richtigen Schalter identifiziert hatten, und andererseits, dass ihre Rolle tatsächlich wesentlich für das ordnungsgemäße Funktionieren des Gens ist", erläutert Fabrice Darbellay.

Eine dreidimensionale Kartierung

Von den 2700 bei der Maus identifizierten Schaltern finden sich 2400 beim Menschen wieder. "Jedes Chromosom ist ein langer DNA-Faden. Wie Perlen an einer Kette bilden die Schalter und die von ihnen kontrollierten Gene kleine DNA-Ballen auf demselben chromosomalen Faden. Diese physische Nähe ermöglicht es ihnen, so kontrolliert zu interagieren", erläutert Guillaume Andrey. Die Aktivitätsunterschiede dieser Regionen könnten auch die Größenunterschiede zwischen Menschen erklären: Die Aktivität der Knochenzellen ist mit der Größe der Knochen und somit der Individuen verbunden.

Darüber hinaus können viele Knochenerkrankungen nicht durch eine Mutation in einer bekannten Gensequenz erklärt werden. Daher muss man anderswo suchen, insbesondere in den nicht-codierenden, aber regulativen Regionen des Genoms. "Es gibt bereits einige dokumentierte Fälle, bei denen eine Mutation in den Schaltern und nicht in den Genen selbst die Ursache einer Knochenerkrankung ist. Es ist jedoch sehr wahrscheinlich, dass die Anzahl der Fälle unterschätzt wird, insbesondere wenn die Gene der Betroffenen normal zu sein scheinen", betonen die Autoren. Und über die Knochen hinaus könnten Defekte in diesen noch wenig bekannten genetischen Schaltern die Ursache vieler anderer Entwicklungsstörungen sein.