Esqueleto de un embrión de ratón visible por fluorescencia.
© Darbellay et al.
Un equipo de la Universidad de Ginebra (UNIGE) ha identificado y localizado 2700 interruptores genéticos — entre millones de secuencias genéticas no codificantes — que regulan precisamente los genes responsables del crecimiento óseo. Este descubrimiento destaca uno de los factores importantes que influencian la estatura de los individuos en la edad adulta, pero también por qué su falla podría ser la causa de algunas malformaciones óseas. Estos resultados se pueden encontrar en Nature Communications.
Alta o baja, nuestra estatura es en gran parte heredada de nuestros padres. Además, existen muchas enfermedades genéticas que afectan el crecimiento óseo, cuya causa exacta a menudo permanece desconocida. ¿Y si la explicación no estuviera en los propios genes, sino en otras partes del genoma responsables de su activación?
"De hecho, cortas secuencias de ADN — verdaderos interruptores — dan la señal de transcripción del ADN en ARN, que luego será traducido en proteínas", explica Guillaume Andrey, profesor asistente en el Departamento de Medicina Genética y Desarrollo de la Facultad de Medicina de la UNIGE y en el Instituto Ginebrino de Genética y Genómica (IGE3), quien dirigió estos trabajos. "Sin embargo, si bien conocemos bien los genes que regulan la formación de los huesos y su localización en el genoma, no es el caso de los interruptores que los controlan."
Huesos fluorescentes
Guillaume Andrey y su equipo han desarrollado una técnica experimental innovadora, galardonada en 2023 con el Premio del Centro Suizo de Competencia 3R, que permite obtener embriones de ratón portadores de una configuración genética precisa a partir de células madre murinas. "En este caso, nuestros embriones de ratón tienen huesos fluorescentes, visibles por imagen, que nos permiten aislar las células que nos interesan y analizar los interruptores en funcionamiento durante el desarrollo óseo", indica Fabrice Darbellay, investigador postdoctoral en el laboratorio del profesor Andrey y primer autor de estos trabajos.
El equipo siguió así la actividad de la cromatina, la estructura en la que el ADN está empaquetado, específicamente en las células óseas fluorescentes. Gracias a marcadores de la activación genética, los científicos pudieron identificar precisamente qué secuencias reguladoras entraban en acción para controlar los genes responsables de la construcción de los huesos. Luego confirmaron su descubrimiento al desactivar selectivamente los interruptores sin tocar el gen codificante. "Entonces observamos una pérdida de activación de los genes en cuestión, lo que indica, por un lado, que habíamos identificado los interruptores correctos, y por otro lado, que su papel es efectivamente preponderante para el buen funcionamiento del gen", detalla Fabrice Darbellay.
Una cartografía en tres dimensiones
De los 2700 interruptores identificados en el ratón, 2400 se encuentran en el ser humano. "Cada cromosoma es un largo hilo de ADN. Como cuentas en un collar, los interruptores y los genes que controlan forman pequeños ovillos de ADN en un mismo hilo cromosómico. Es esta proximidad física la que les permite interactuar de manera tan controlada", detalla Guillaume Andrey. Las variaciones de actividad de estas regiones también podrían explicar las diferencias de estatura entre seres humanos: la actividad de las células óseas está relacionada con el tamaño de los huesos y, por tanto, de los individuos.
Además, muchas patologías óseas no se explican por una mutación que afecte la secuencia de un gen conocido. Por lo tanto, hay que buscar en otros lugares, y más específicamente en las regiones no codificantes pero reguladoras del genoma. "Ya existen algunos casos documentados en los que una mutación en los interruptores y no en los propios genes es la causa de una enfermedad ósea. Es muy probable que el número de casos esté subestimado, especialmente cuando los genes de los pacientes parecen normales", detallan los autores. Y más allá de los huesos, las fallas de estos diferentes interruptores genéticos, aún poco conocidos, podrían ser la causa de muchas otras patologías del desarrollo.