Die in ACS Nano veröffentlichte Studie enthüllt einen bisher unbekannten Mechanismus. Kleine Ansammlungen des Proteins Alpha-Synuclein, sogenannte Oligomere, durchlöchern dynamisch die Membran der Neuronen. Dieses Phänomen würde das chemische Gleichgewicht im Inneren der Zellen stören und zu ihrem fortschreitenden Verfall führen.
Das Bild zeigt ein Oligomer aus α-Synuclein (blau), das teilweise in eine Zellmembran eingebettet ist (links).
Im Laufe der Zeit bildet es eine Pore (rechts), die Moleküle für kurze Zeit passieren lässt. Das Oligomer kehrt dann in seinen Ausgangszustand zurück und vollzieht einen dynamischen Übergang zwischen den beiden Zuständen.
Bild: Mette Galsgaard Malle - Aarhus University
Ein erstmals beobachteter Mechanismus in drei Schritten
Die Wissenschaftler verwendeten synthetische Vesikel, um neuronale Membranen zu modellieren. Diese innovative Plattform ermöglichte es ihnen, die Wechselwirkungen auf molekularer Ebene zu beobachten. Sie konnten das Verhalten der Proteine in Echtzeit verfolgen.
Der Infiltrationsprozess verläuft in drei distincten Phasen. Zuerst heften sich die Oligomere an die Oberfläche der Zellmembran. Dann dringen sie teilweise in sie ein, bevor sie sich zu porösen Strukturen organisieren. Diese Öffnungen lassen dann Substanzen unkontrolliert passieren.
Die große Neuheit liegt in der Dynamik dieser Poren. Das Team stellte fest, dass sie nicht permanent offen bleiben. Sie öffnen und schließen sich zufällig, ähnlich wie mikroskopische Drehtüren. Diese direkte Beobachtung war neuartig.
Eine fortschreitende Toxizität, die Therapieansätze eröffnet
Dieser intermittierende Charakter der Poren erklärt vielleicht das langsame Fortschreiten der Krankheit. Eine permanente Öffnung würde einen schnellen Zelltod verursachen. Die dynamische Natur des Phänomens ermöglicht es den Regulationssystemen der Zelle, die Lecks vorübergehend zu kompensieren.
Membranen mit starker Krümmung sind am anfälligsten. Die Mitochondrien, die Kraftwerke der Zellen, scheinen daher besonders verwundbar zu sein. Diese Entdeckung könnte zukünftige Behandlungsstrategien in Richtung des Schutzes dieser Organellen lenken.
Nanobodies, Antikörperfragmente, wurden getestet, um die Oligomere zu neutralisieren. Sie erwiesen sich als wirksam für die Detektion, aber nicht für die Blockierung der Porenbildung. Der nächste Schritt wird die Validierung dieser Ergebnisse in komplexeren biologischen Modellen sein.
Um mehr zu erfahren: Was ist die normale Rolle von Alpha-Synuclein?
Im gesunden Zustand ist Alpha-Synuclein ein reichlich vorhandenes Protein in den Nervenendungen. Es ist am reibungslosen Ablauf der Kommunikation zwischen den Neuronen beteiligt. Seine Hauptaufgabe betrifft die Freisetzung von Neurotransmittern.
Es interagiert mit den synaptischen Vesikeln, kleinen Bläschen, die die chemischen Botenstoffe enthalten. Das Protein erleichtert die Fusion dieser Vesikel mit der Zellmembran. Diese Fusion ist entscheidend für die Übertragung des Nervenimpulses.
Ihre Fehlfaltung führt zu einem Verlust ihrer nützlichen Funktion. Das Protein wird dann unfähig, seine Rolle an der Synapse zu erfüllen. Diese Doppeltoxizität, Funktionsverlust und toxischer Funktionsgewinn, verschlimmert den neurodegenerativen Prozess.