O estudo, publicado na ACS Nano, revela um mecanismo até então desconhecido. Pequenos aglomerados da proteína alfa-sinucleína, denominados oligómeros, perfuram dinamicamente a membrana dos neurónios. Este fenómeno perturbaria o equilíbrio químico interno das células, levando à sua degeneração progressiva.
A imagem mostra um oligómero de α-sinucleína (azul) parcialmente inserido numa membrana celular (à esquerda).
Ao longo do tempo, ele forma um poro (à direita) que permite a passagem de moléculas durante um curto período. O oligómero regressa depois ao seu estado inicial e efetua uma transição dinâmica entre os dois estados.
Imagem: Mette Galsgaard Malle - Aarhus University
Um mecanismo em três etapas observado pela primeira vez
Os cientistas utilizaram vesículas sintéticas para modelar as membranas neuronais. Esta plataforma inovadora permitiu-lhes observar as interações à escala molecular. Eles puderam acompanhar em tempo real o comportamento das proteínas.
O processo de infiltração desenrola-se em três fases distintas. Os oligómeros fixam-se primeiro à superfície da membrana celular. Eles penetram-na depois parcialmente antes de se organizarem em estruturas porosas. Estas aberturas deixam então passar substâncias de forma descontrolada.
A grande novidade reside na dinâmica destes poros. A equipa constatou que eles não permanecem abertos permanentemente. Eles abrem-se e fecham-se de forma aleatória, à maneira de portas giratórias microscópicas. Esta observação direta era inédita.
Uma toxicidade progressiva abrindo pistas terapêuticas
Este carácter intermitente dos poros explica talvez a progressão lenta da doença. Uma abertura permanente provocaria uma morte celular rápida. A natureza dinâmica do fenómeno permite aos sistemas de regulação da célula compensar temporariamente as fugas.
As membranas que apresentam uma forte curvatura são as mais sensíveis. As mitocôndrias, centrais energéticas das células, parecem portanto particularmente vulneráveis. Esta descoberta poderá orientar futuras estratégias de tratamento para a proteção destes organelos.
Nanocorpos, fragmentos de anticorpos, foram testados para neutralizar os oligómeros. Eles mostraram-se eficazes para a deteção, mas não para bloquear a formação dos poros. A próxima etapa consistirá em validar estes resultados em modelos biológicos mais complexos.
Para ir mais longe: Qual é o papel normal da alfa-sinucleína?
No estado saudável, a alfa-sinucleína é uma proteína abundante nas terminações nervosas. Ela participa no bom desenrolar da comunicação entre os neurónios. A sua ação principal diz respeito à libertação dos neurotransmissores.
Ela interage com as vesículas sinápticas, pequenos sacos que contêm os mensageiros químicos. A proteína facilita a fusão destas vesículas com a membrana celular. Esta fusão é essencial para transmitir o impulso nervoso.
O seu mau dobramento acarreta uma perda da sua função benéfica. A proteína torna-se então incapaz de assegurar o seu papel na sinapse. Esta dupla toxicidade, perda de função e ganho de função tóxica, agrava o processo neurodegenerativo.