La pregunta clave que persiste: ¿qué es lo que confiere a ciertas fibrillas la capacidad de propagarse con la rapidez de agentes infecciosos, mientras que otras evolucionan mucho más lentamente durante muchos años?
Para responder a esto, científicos han creado en laboratorio una fibrilla específica de α-sinucleína, bautizada como 1B, y la han inyectado en el cerebro de ratones. Esta entidad sintética indujo la aparición muy rápida de inclusiones patológicas similares a las observadas en la MSA. Los resultados de este estudio, publicados en la revista Nature, aportan una perspectiva inédita sobre los mecanismos de propagación de las sinucleinopatías.
La autorreplicación observada a escala atómica
Mediante la criomicroscopía electrónica, que permite estudiar la estructura de las proteínas a escala atómica, los científicos observaron las fibrillas sintéticas antes de la inoculación (1B) y las producidas en el cerebro bajo el efecto de la inoculación (1BP). Ambas estructuras resultan ser casi idénticas.
1BP conserva la misma arquitectura de plegamiento, emparejamiento y apilamiento que 1B. Esta similitud demuestra que la fibrilla sintética 1B ha generado su propia copia en el organismo, un proceso que corresponde a una verdadera autorreplicación in vivo. La existencia de tal fenómeno no había sido demostrada hasta ahora a escala atómica en animales, ni siquiera para los priones. Los homogeneizados diluidos de cerebro de ratón que contienen estas fibrillas 1BP pueden, además, transmitir la patología a otros animales mediante reinyección.
Hacia una mejor comprensión y nuevas estrategias terapéuticas
Los científicos también han identificado regiones estructurales particulares que parecen desempeñar un papel central en la capacidad de estas fibrillas para multiplicarse y escapar a los sistemas celulares de degradación.
"Estos trabajos aportan la prueba experimental de que un mecanismo replicativo conformacional - de tipo prión - está en funcionamiento en las sinucleinopatías", subraya François Ichas. "Abren perspectivas para comprender cómo ciertas formas de ensamblaje de la alfa-sinucleína se vuelven patógenas y para concebir estrategias destinadas a interrumpir este proceso."
Este trabajo proporciona un modelo experimental robusto de los mecanismos tipo prión que subyacen a la MSA y otras sinucleinopatías, como la enfermedad de Parkinson o la demencia con cuerpos de Lewy. También arroja luz sobre las bases estructurales supramoleculares que diferencian estas patologías.
A más largo plazo, la identificación de las interfaces críticas expuestas por las fibrillas 1B podría guiar el diseño de inhibidores capaces de impedir su propagación. Este descubrimiento también invita a repensar las fronteras entre entidades biológicas y agentes patógenos de origen artificial.
Las fibrillas de α-sinucleína 1B (sintéticas) y 1BP (formadas en el cerebro de ratones inyectados) comparten una estructura casi idéntica, prueba de que 1B se autorreplica in vivo. Las estructuras tridimensionales de 1B y 1BP pueden explorarse en el sitio www.rcsb.org con los códigos 9EUU y 9RZF respectivamente.
© François Ichas