En un artículo publicado en Genes and Development, científicos han identificado un nuevo gen responsable de estas enfermedades y revelan parte de su función.
Los telómeros son secuencias repetidas de ADN localizadas en los extremos de los cromosomas y juegan un rol esencial en la estabilidad del genoma. Se acortan naturalmente con el tiempo y, por lo tanto, están implicados en numerosos procesos biológicos como el envejecimiento y la tumorigenesis.
Un acortamiento prematuro de estas secuencias también está en el origen de enfermedades genéticas (o telomeropatías) como la Disqueratosis Congénita, la insuficiencia de la médula ósea, las fibrosis pulmonares idiopáticas... En aproximadamente el 40% de los casos, la causa genética de estas enfermedades aún no está caracterizada.
RPA2, un nuevo gen asociado a telomeropatías
En un artículo publicado en la revista Genes and Development, los científicos identificaron en dos pacientes con fibrosis pulmonar una rara variación heterocigota en el gen RPA2, que codifica una de las subunidades del complejo RPA (Replication Protein A).RPA es un complejo proteico heterotrimérico (RPA1/2/3) que se une al ADN y está implicado en la replicación y reparación del genoma, y potencialmente en la replicación de los telómeros. Estos pacientes también presentaban telómeros anormalmente cortos y signos de envejecimiento prematuro.
Comprender su funcionamiento para una mejor gestión de la enfermedad
Los científicos estudiaron luego el impacto de esta mutación sobre la estabilidad de los telómeros utilizando líneas celulares humanas modificadas genéticamente gracias a las tijeras moleculares (CrisprCas9). Mostraron así que la mutación en el gen RPA2 es efectivamente responsable de la enfermedad y del acortamiento de los telómeros en estos pacientes. Por otra parte, lograron poner en evidencia el rol de RPA en la replicación de los telómeros en humanos.Este trabajo indica que se debe considerar con atención la presencia de variaciones en los genes RPA en caso de síntomas asociados a estas telomeropatías, con el fin de anticipar el desarrollo potencial de una fibrosis pulmonar, de una insuficiencia progresiva de la médula ósea, de una enfermedad hepática, o de otras afecciones asociadas al envejecimiento prematuro.
Extensión metafásica de un núcleo de una célula modificada genéticamente. Esta célula porta en su genoma la misma mutación que la identificada en el gen RPA2 en pacientes afectados por telomeropatías. Los brazos de los cromosomas están marcados en azul y los telómeros en rojo.
En condiciones normales, se detecta una señal telomérica en el extremo de cada brazo de los cromosomas. Las células que están mutadas en el gen RPA2 presentan una alta proporción de anomalías teloméricas, como fusiones, pérdidas y señales multi-teloméricas.
© Rima Kochman y Stéphane Coulon
Referencia:
Kochman R, Ba I, Yates M, et al. Variante heterocigota RPA2 como una causa genética novedosa de trastornos de la biología de los telómeros. Genes Dev. 2024;38(15-16):755-771. Publicado el 19 de septiembre de 2024. doi:10.1101/gad.352032.124