Em um artigo publicado em Genes and Development, os cientistas identificaram um novo gene responsável por essas doenças e revelam em parte sua função.
Os telômeros são sequências repetitivas de DNA localizadas nas extremidades dos cromossomos e desempenham um papel essencial na estabilidade do genoma. Eles encurtam naturalmente com o tempo e, portanto, estão envolvidos em muitos processos biológicos, como o envelhecimento e a tumorigenese.
Um encurtamento prematuro dessas sequências também é a origem de doenças genéticas (ou telomeropatias), como a Disceratose Congênita, insuficiência da medula óssea, fibroses pulmonares idiopáticas... Em aproximadamente 40% dos casos, entretanto, a causa genética dessas doenças ainda não é caracterizada.
RPA2, um novo gene associado a telomeropatias
Em um artigo publicado na revista Genes and Development, os cientistas identificaram em dois pacientes com fibrose pulmonar uma rara variação heterozigota no gene RPA2, que codifica uma das subunidades do complexo RPA (Replication Protein A).
RPA é um complexo proteico heterotrimérico (RPA1/2/3) que se liga ao DNA e está envolvido na replicação e reparação do genoma e, potencialmente, na replicação dos telômeros. Esses pacientes também apresentavam telômeros anormalmente curtos e sinais de envelhecimento prematuro.
Compreender seu funcionamento para um melhor manejo da doença
Os cientistas então estudaram o impacto dessa mutação na estabilidade dos telômeros, usando linhagens celulares humanas geneticamente modificadas por meio de tesouras moleculares (CrispRCas9). Assim, eles demonstraram que a mutação no gene RPA2 é de fato responsável pela doença e pelo encurtamento dos telômeros nesses pacientes. Além disso, conseguiram evidenciar o papel do RPA na replicação dos telômeros em humanos.
Este estudo indica que é necessário prestar especial atenção à presença de variações nos genes RPA quando surgirem sintomas associados a essas telomeropatias, a fim de antecipar o desenvolvimento potencial de uma fibrose pulmonar, de uma insuficiência progressiva da medula óssea, doença hepática ou outras condições associadas ao envelhecimento prematuro.
Espalhamento metafásico de um núcleo de uma célula geneticamente modificada. Essa célula carrega em seu genoma a mesma mutação que foi identificada no gene RPA2 em pacientes com telomeropatias. Os braços dos cromossomos estão marcados em azul e os telômeros em vermelho.
Em condições normais, um sinal telomérico é detectado na extremidade de cada braço dos cromossomos. As células que apresentam mutação no gene RPA2 exibem uma alta proporção de anomalias teloméricas, como fusões, perdas e sinais multi-teloméricos.
© Rima Kochman e Stéphane Coulon
Referência:
Kochman R, Ba I, Yates M, et al. Variante heterozigota RPA2 como uma nova causa genética de transtornos da biologia dos telômeros. Genes Dev. 2024;38(15-16):755-771. Publicado em 2024 Set 19. doi:10.1101/gad.352032.124