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Dans un article publié dans Genes and Development des scientifiques ont identifié un nouveau gène responsable de ces maladies et en dévoilent en partie sa fonction.
Les télomères sont des séquences répétées d'ADN localisées aux extrémités des chromosomes et jouent un rôle essentiel dans la stabilité du génome. Ils raccourcissent naturellement avec le temps et de ce fait sont impliqués dans de nombreux processus biologiques comme le vieillissement et la tumorigenèse.
Un raccourcissement prématuré de ces séquences est aussi à l'origine de maladies génétiques (ou téloméropathies) comme la Dyskératose Congénitale, l'insuffisance de la moelle osseuse, les fibroses pulmonaires idiopathiques... Dans approximativement 40% des cas encore, la cause génétique de ces maladies n'est pas caractérisée.
RPA2, un nouveau gène associé à des téloméropathies
Dans un article publié dans la revue Genes and Development, les scientifiques ont identifié chez deux patients atteints d'une fibrose pulmonaire une variation hétérozygote rare dans le gène RPA2 codant pour une des sous-unités du complexe RPA (Replication Protein A).RPA est une complexe protéique hétérotrimérique (RPA1/2/3) liant l'ADN et impliquée dans la réplication et la réparation du génome et potentiellement dans la réplication des télomères. Ces patients présentaient aussi des télomères anormalement courts et des signes de vieillissement prématurés.
Comprendre son fonctionnement pour une meilleure prise en charge de la maladie
Les scientifiques ont ensuite étudié l'impact de cette mutation sur la stabilité des télomères en utilisant des lignées cellulaires humaines modifiées génétiquement grâce aux ciseaux moléculaires (CrispRCas9). Ils ont ainsi montré que la mutation dans le gène RPA2 est bien responsable de la maladie et du raccourcissement des télomères chez ces patients. D'autre part ils ont réussi à mettre en évidence le rôle de RPA dans la réplication des télomères chez l'homme.Ce travail indique qu'il faut considérer avec attention la présence de variations dans les gènes RPA en cas de symptômes associés à ces téloméropathies afin d'anticiper le développement potentiel d'une fibrose pulmonaire, d'une insuffisance progressive de la moelle osseuse, d'une maladie du foie ou d'autres affections associées au vieillissement prématuré.
Etalement métaphasique d'un noyau d'une cellule modifiée génétiquement. Cette cellule porte dans son génome la même mutation que celle identifiée dans le gène RPA2 chez des patients atteints de téloméropathies. Les bras des chromosomes sont marqués en bleu et les télomères en rouge.
Dans des conditions normales, un signal télomèrique est détecté à l'extrémité de chaque bras des chromosomes. Les cellules qui sont mutées dans le gène RPA2 présentent une proportion élevée d'anomalies télomériques comme des fusions, des pertes et des signaux multi-télomériques.
© Rima Kochman et Stéphane Coulon
Référence:
Kochman R, Ba I, Yates M, et al. Heterozygous RPA2 variant as a novel genetic cause of telomere biology disorders. Genes Dev. 2024;38(15-16):755-771. Published 2024 Sep 19. doi:10.1101/gad.352032.124