O glioblastoma é o mais comum e o mais letal dos cânceres do sistema nervoso central em adultos. Apesar de um protocolo padrão de tratamento estabelecido em 2005, combinando cirurgia máxima seguida de sessões de radio- e quimioterapia, os pacientes sobrevivem, em média, apenas 15 meses após o diagnóstico. Essa agressividade é particularmente associada à presença de células-tronco cancerígenas chamadas células de tipo tronco do glioblastoma, ou GSCs. Essas células, envolvidas na iniciação, crescimento e recaída do tumor, são, portanto, alvos preferenciais para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.
Os lisossomos desempenham um papel crítico na manutenção das células-tronco cancerígenas
Os lisossomos, elementos constituintes da célula, formam uma rede dinâmica de vesículas (espécie de pequenos sacos), com pH ácido, envolvidas no transporte de substâncias dentro da célula. Eles participam dos processos metabólicos e são responsáveis pela digestão de partículas ingeridas pela célula e pela degradação de componentes celulares defeituosos.
Trabalhos anteriores mostram que eles permitem, além disso, a sobrevivência das células-tronco do glioblastoma fora de seu nicho protetor dentro do tumor. De fato, os lisossomos prolongam os sinais dos fatores de crescimento e facilitam a dispersão e a proliferação das células cancerígenas. Nas células-tronco do glioblastoma, alterar a quantidade e a qualidade dos lisossomos leva a uma morte específica dessas células. Assim, os lisossomos são um alvo terapêutico crítico para influenciar as decisões de vida e morte dessas células-tronco do glioblastoma e, dessa forma, controlar sua população.
Para desestabilizar a parede desses pequenos sacos que são os lisossomos, no coração das células-tronco do glioblastoma, os cientistas identificaram o papel da protease MALT1 (da família das paracaspases). Inibir essa enzima, recentemente definida como um mediador crucial da homeostase dos lisossomos, resulta em uma morte dependente de lisossomos das células-tronco do glioblastoma. Isso ocorre através de um mecanismo que envolve a proteína de ligação ao ARNm Quaking e a modulação da expressão das proteínas chaves do compartimento lisossômico. No entanto, os mecanismos de ação da MALT1 ainda são mal caracterizados.
Figura: Modelo de ação da MALT1 na manutenção da homeostase lisossomal
A protease MALT1 modula a localização lisossomal da proteína NPC1 e a homeostase do colesterol. Nas células de tipo tronco do glioblastoma (GSCs), inibir a atividade da paracaspase MALT1 ou interferir em seu nível de expressão remodela o compartimento lisossomal, incluindo a redução da quantidade do transportador de colesterol NPC1. Isso resulta em retenção intra-lisossomal de colesterol, induzindo um defeito na degradação autofágica, ativação da máquina para importação e síntese de colesterol e, finalmente, morte celular das GSCs. Adicionar colesterol exógeno a GSCs com atividade de MALT1 inibida pode parcialmente contrabalançar os fenótipos mencionados anteriormente, colocando assim o transporte lisossomal de colesterol como um alvo para GSCs.
© Clément Maghe.
Uma enxurrada de colesterol lisossomal para destruir as células-tronco do glioblastoma
Os resultados deste estudo permitem uma melhor compreensão dos mecanismos do sistema. De fato, eles sugerem que a repressão de MALT1, por agentes farmacológicos ou por interferência no RNA (técnica que permite inibir especificamente a síntese da proteína destruindo o mensageiro que a codifica), modifica a homeostase (o equilíbrio entre o interior e o exterior) do colesterol. O colesterol, então, se acumula nas vesículas do compartimento dos lisossomos e dos endossomos tardios. Essa falha no fornecimento de colesterol resulta em morte celular e defeitos de autofagia (sistema de auto-limpeza da célula), que podem ser parcialmente revertidos ao fornecer às células-tronco do glioblastoma, colesterol permeável à membrana.
Estes resultados foram obtidos graças à combinação de uma análise de sequenciamento de RNA (RNA-seq) e uma quantificação do proteoma, realizada em células-tronco do glioblastoma derivadas de pacientes e submetidas a um inibidor farmacológico da atividade proteolítica de MALT1.
Do ponto de vista molecular, uma análise direcionada do proteoma dos lisossomos revelou que os transportadores de colesterol lisossomal do tipo Niemann-Pick C (NPC) são menos presentes quando a atividade de MALT1 é obstruída. Em concordância com esses dados, bloquear farmacologicamente ou extinguir a expressão destes transportadores NPC1/2 reproduz os efeitos da perda de função de MALT1, sugerindo uma ação similar dessas duas moléculas. Finalmente, a inibição de MALT1 ou de NPC1/2 retarda o crescimento tumoral em modelos de camundongos imunodeficientes, carregando células-tronco do glioblastoma provenientes de pacientes.
Este trabalho permitiu a mapeamento dos eventos no nível subcelular, participando na desestabilização lisossomal induzida pelo alvo molecular e farmacológico da paracaspase MALT1. Esses dados propõem a ideia de que as propriedades e a manutenção das células-tronco do glioblastoma dependem da homeostase do colesterol lisossomal.
Referência:
A paracaspase MALT1 controla a homeostase do colesterol em células-tronco semelhantes ao glioblastoma através da modelagem do proteoma lisossomal.
Maghe C, Trillet K, André-Grégoire G, Kerhervé M, Merlet L, Jacobs KA, Schauer K, Bidère N, Gavard J. Cell Rep. 2024 Jan 5;43(1):113631.
DOI: Cell