Em um artigo publicado na revista The Lancet Regional Health, os cientistas desenvolveram um método que permite descobrir outras variantes genéticas que aumentam o risco de TAC em portadores da variante TP53. Esses métodos poderão ser aplicados para identificar fatores de risco em outros tipos de câncer.
Variantes patogênicas do gene TP53, que desempenha um papel muito importante como supressor de tumores, são frequentes em muitos tipos de câncer. Quando pessoas herdam certas modificações prejudiciais deste gene, especialmente se sua função é gravemente alterada, elas podem desenvolver múltiplos tumores recorrentes desde a juventude.
Essa condição é chamada de síndrome de Li-Fraumeni (LFS). Essas variantes são raras, pois diminuem o sucesso reprodutivo. No entanto, algumas variantes afetam apenas parcialmente a função do gene TP53, reduzindo assim a probabilidade de câncer em seus portadores.
Uma variante específica do TP53 (p.R337H) é comum na população do sul e sudeste do Brasil. Os primeiros estudos associaram essa variante a um tipo específico de câncer infantil, o tumor adrenocortical (TAC), que é muito mais prevalente nessa região geográfica em comparação com o resto do mundo. Outras pesquisas também ligaram essa variante à LFS e a uma condição similar chamada síndrome de Li-Fraumeni-like (LFL).
Em famílias onde existem portadores dessa variante, observa-se cerca de 5 vezes mais casos de câncer do que entre os não portadores. Em crianças e adolescentes portadores dessa variante, os cânceres mais comuns são os TACs e um tipo específico de câncer cerebral (carcinoma do plexo coróide). Nos adultos, os portadores apresentam maior probabilidade de desenvolver câncer de mama e de estômago.
Entretanto, a probabilidade de desenvolver câncer em portadores da variante TP53 p.R337H é bem menor do que em pessoas que possuem variantes TP53 mais severas. Além disso, essa variante não afeta a saúde reprodutiva, pois a maioria dos portadores não desenvolve câncer antes da velhice e permanece saudável durante os anos reprodutivos.
Além da triagem neonatal para o status de portador da variante TP53 p.R337H, é crucial identificar fatores genéticos e ambientais que influenciam a penetrância dos TACs em portadores dessa variante patogênica. Isso representa uma questão de saúde pública muito importante para cerca de 100 milhões de pessoas que vivem no sul e sudeste do Brasil e em países vizinhos (Paraguai e possivelmente Argentina).
Neste estudo, conduzido no âmbito da Rede Internacional de Pesquisa do CNRS "Imunobiologia e imunopatologia dos tumores adrenais pediátricos" (IIPACT), em colaboração com o Hospital Pequeno Príncipe de Curitiba (Brasil), os cientistas procuraram identificar fatores genéticos adicionais que podem aumentar o risco de desenvolver TACs em crianças portadoras da variante TP53 p.R337H, analisando os dados genômicos de trios compostos por uma criança portadora, um genitor portador sem câncer e um genitor não portador.
Através da análise dos dados de sequenciamento de exomas do DNA genômico do sangue dos membros dos trios, utilizando algoritmos de aprendizado profundo, encontramos um enriquecimento significativo de variantes não codificantes em genes envolvidos na via do AMP cíclico em crianças portadoras de TP53 p.R337H com TAC. Uma dessas variantes (rs2278986 no gene SCARB1) foi confirmada como significativamente enriquecida em uma coorte de validação de portadores de TP53 p.R337H com TAC em comparação com portadores sem TAC.
Figura: As variantes genéticas aumentam o risco de desenvolver tumores adrenocorticais em crianças portadoras da mutação TP53 p.R337H.
A. Hipótese 1: uma variante protetora (P) está presente na linha germinativa do genitor portador da mutação TP53 p.R337H e ausente no outro genitor. A criança afetada não é portadora da variante P.
B. Hipótese 2: uma variante prejudicial (D) está presente na linha germinativa do genitor não portador de TP53 p.R337H e ausente no genitor portador. A criança é portadora da variante D. Cada barra representa o genoma haploide.
C. Termos de Ontologia Genética diferencialmente enriquecidos no modelo com variante protetora (hipótese 1: PVM) e no modelo com variante prejudicial (hipótese 2: DVM). A escala de probabilidade log10 é indicada.
Este estudo demonstrou que é possível identificar variantes associadas a um risco elevado de desenvolver TAC por meio da análise baseada em IA de dados de sequenciamento de exomas de um pequeno número de trios. Se esses resultados forem validados em uma escala maior, o uso do perfil genético rs2278986 em um contexto clínico poderá se tornar uma ferramenta útil para a estratificação do risco de desenvolver TACs em portadores da variante patogênica TP53 p.R337H. Além disso, nossos métodos também poderão ser aplicados a outros cânceres pediátricos e adultos associados a variantes patogênicas germinativas em oncogenes ou genes supressores de tumores.
Referências:
Identificação guiada por IA de variantes de risco para tumores adrenocorticais em crianças portadoras de TP53 p.R337H: um estudo de associação genética.
The Lancet Regional Health - Américas, DOI: 10.1016/j.lana.2024.100863 (2024)