In einem Artikel, der in The Lancet Regional Health veröffentlicht wurde, entwickeln Wissenschaftler eine Methode, um weitere genetische Varianten zu identifizieren, die das Risiko von NRT bei Trägern des TP53-Variants erhöhen. Diese Methoden könnten auch angewendet werden, um Risikofaktoren bei anderen Krebsarten zu identifizieren.
Pathogene Varianten des Gens TP53, das eine wichtige Rolle als Tumorsuppressor spielt, sind bei vielen Krebsarten weit verbreitet. Wenn Menschen bestimmte schädliche Veränderungen dieses Gens erben, insbesondere wenn seine Funktion stark beeinträchtigt ist, können sie bereits in jungen Jahren multiple und wiederkehrende Tumore entwickeln.
Diese Erkrankung wird als Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) bezeichnet. Solche Varianten sind selten, da sie den Fortpflanzungserfolg verringern. Einige Varianten beeinträchtigen jedoch nur teilweise die Funktion des Gens TP53 und verringern dadurch die Wahrscheinlichkeit einer Krebserkrankung bei ihren Trägern.
Eine spezifische Variante von TP53 (p.R337H) ist in der Bevölkerung im Süden und Südosten Brasiliens häufig. Frühere Studien haben diese Variante hauptsächlich mit einer bestimmten Art von Kinderkrebs, den Nebennierenrindentumoren (NRT), in Verbindung gebracht, die in dieser geografischen Region viel häufiger als im Rest der Welt auftreten. Weitere Forschungen haben diese Variante auch mit dem LFS und einem ähnlichen Zustand namens Li-Fraumeni-ähnliches Syndrom (LFL) in Verbindung gebracht.
In Familien, in denen Träger dieser Variante vorkommen, treten etwa fünfmal häufiger Krebserkrankungen auf als bei Nicht-Trägern. Zu den häufigsten Krebsarten bei Kindern und Jugendlichen, die Träger dieser Variante sind, zählen die NRT und eine spezifische Form von Hirntumor (Choroidplexuskarzinom). Bei Erwachsenen ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass die Träger Brust- und Magenkrebs entwickeln.
Die Wahrscheinlichkeit für Träger des TP53 p.R337H-Variants, an Krebs zu erkranken, ist jedoch deutlich geringer als bei Personen, die schwerwiegendere TP53-Varianten tragen. Darüber hinaus beeinträchtigt diese Variante nicht die reproduktive Gesundheit, da die meisten Träger erst in einem fortgeschrittenen Alter an Krebs erkranken und während ihrer reproduktiven Jahre gesund bleiben.
Neben dem Neugeborenenscreening auf den Trägerzustand des TP53 p.R337H-Variants ist es entscheidend, die genetischen und umweltbedingten Faktoren zu identifizieren, die die Penetranz von NRT bei Trägern dieser pathogenen Variante beeinflussen. Dies stellt ein bedeutendes Gesundheitsproblem für etwa 100 Millionen Menschen im Süden und Südosten Brasiliens und in den Nachbarländern (Paraguay und möglicherweise Argentinien) dar.
In dieser Studie, die im Rahmen des International Research Network CNRS "Immunobiologie und Immunopathologie von pädiatrischen Nebennierentumoren" (IIPACT) in Zusammenarbeit mit dem Krankenhaus Pequeno Principe in Curitiba (Brasilien) durchgeführt wurde, versuchten die Wissenschaftler, zusätzliche genetische Faktoren zu identifizieren, die das Risiko einer NRT-Entwicklung bei Kindern, die Träger von TP53 p.R337H sind, erhöhen könnten, indem sie die Genomdaten von Trios analysierten, die aus einem betroffenen Kind, einem nicht erkrankten trägerelternteil und einem Elternteil ohne Trägerstatus bestanden.
Durch die Analyse von Exom-Sequenzierungsdaten des Blutgenoms der Mitglieder dieser Trios mit Hilfe von Deep-Learning-Algorithmen konnten wir eine signifikante Anreicherung nicht-kodierender Varianten in Genen nachweisen, die an der zyklischen AMP-Signalgebung beteiligt sind, bei Kindern mit NRT, die Träger von TP53 p.R337H sind. Eine dieser Varianten (rs2278986 im Gen SCARB1) wurde in einer Validierungskohorte von Trägern von TP53 p.R337H mit NRT im Vergleich zu Trägern ohne NRT signifikant angereichert bestätigt.
Abbildung: Genetische Varianten erhöhen das Risiko für die Entwicklung von Nebennierenrindentumoren bei Kindern, die Träger der TP53 p.R337H-Mutation sind.
A. Hypothese 1: Eine schützende Variante (P) ist in der Keimbahn des Elternteils vorhanden, der die TP53 p.R337H-Mutation trägt, aber beim anderen Elternteil nicht vorhanden. Das erkrankte Kind trägt die schützende Variante P nicht.
B. Hypothese 2: Eine schädigende Variante (D) ist in der Keimbahn des Elternteils vorhanden, der die TP53 p.R337H-Mutation nicht trägt, und fehlt beim Elternteil, der diese Mutation trägt. Das Kind trägt die schädigende Variante D. Jeder Balken repräsentiert das haploide Genom.
C. Differentiell angereicherte Gene-Onkologie-Begriffe im Modell der schützenden Variante (Hypothese 1: PVM) und dem Modell der schädigenden Variante (Hypothese 2: DVM). Die log10-Wahrscheinlichkeitsskala ist angegeben.
Diese Studie zeigte, dass es möglich ist, mit KI-gesteuerter Exom-Datenanalyse aus einer kleinen Anzahl von Trios Varianten zu identifizieren, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von NRT assoziiert sind. Wenn diese Ergebnisse in größerem Maßstab bestätigt werden, könnte die Verwendung des rs2278986-Profilings in einem klinischen Kontext zu einem nützlichen Instrument für die Risikostratifizierung für die Entwicklung von NRT bei Trägern des pathogenen TP53 p.R337H-Variants werden. Darüber hinaus könnten unsere Methoden auch auf andere pädiatrische und erwachsene Krebsarten angewendet werden, die mit pathogenen Keimbahnvarianten in Onkogenen oder Tumorsuppressorgenen assoziiert sind.
Referenzen:
AI-guided identification of risk variants for adrenocortical tumours in TP53 p.R337H carrier children: a genetic association study.
The Lancet Regional Health - Americas, DOI: 10.1016/j.lana.2024.100863 (2024)