En un artículo publicado en The Lancet Regional Health, los científicos desarrollan un método para descubrir otras variantes genéticas que aumentan el riesgo de TCS en portadores de la variante TP53. Estos métodos podrán aplicarse para identificar factores de riesgo en otros tipos de cáncer.
Las variantes patogénicas del gen TP53, que desempeña un papel muy importante como supresor de tumores, son comunes en muchos tipos de cáncer. Cuando las personas heredan ciertas modificaciones perjudiciales de este gen, especialmente si su función se ve gravemente alterada, pueden desarrollar tumores múltiples y recurrentes desde una edad temprana.
Esta condición se llama síndrome de Li-Fraumeni (LFS). Estas variantes son raras porque disminuyen el éxito reproductivo. Sin embargo, algunas variantes solo afectan parcialmente la función del gen TP53, reduciendo así la probabilidad de desarrollar cáncer en sus portadores.
Una variante específica de TP53 (p.R337H) es común en la población del sur y sureste de Brasil. Los primeros estudios vincularon esta variante con un tipo específico de cáncer infantil, los tumores corticosuprarrenales (TCS), que son mucho más comunes en esta región geográfica que en el resto del mundo. Otras investigaciones también han relacionado esta variante con el LFS y una condición similar llamada síndrome de Li-Fraumeni-like (LFL).
En las familias donde están presentes los portadores de esta variante, se observa aproximadamente 5 veces más cánceres que en los no portadores. En los niños y adolescentes portadores de esta variante, los cánceres más comunes son los TCS y un tipo específico de cáncer cerebral (carcinoma del plexo coroideo). En los adultos, los portadores tienen una mayor probabilidad de desarrollar cánceres de mama y estómago.
Sin embargo, la probabilidad de desarrollar un cáncer en los portadores de la variante TP53 p.R337H es mucho menor que en las personas que tienen variantes más graves de TP53. Además, esta variante no afecta la salud reproductiva, ya que la mayoría de los portadores no desarrollan cáncer sino hasta una edad avanzada y permanecen sanos durante sus años reproductivos.
Además del cribado neonatal para el estado de portador de TP53 p.R337H, es crucial identificar los factores genéticos y ambientales que influyen en la penetrancia de los TCS en los portadores de esta variante patogénica. Esto representa un desafío de salud pública muy importante para alrededor de 100 millones de personas que viven en el sur y sureste de Brasil y en los países vecinos (Paraguay y posiblemente Argentina).
En este estudio, realizado en el marco de la Red Internacional de Investigación CNRS "Inmunobiología e inmunopatología de los tumores suprarrenales pediátricos" (IIPACT), en colaboración con el Hospital Pequeno Príncipe de Curitiba (Brasil), los científicos buscaron identificar factores genéticos adicionales que puedan aumentar el riesgo de desarrollar TCS en los niños portadores de TP53 p.R337H mediante el análisis de los datos genómicos de tríos compuestos por un niño portador, un progenitor portador sin cáncer y un progenitor no portador.
A través del análisis de los datos de secuenciación de exoma del ADN genómico de la sangre de los miembros de los tríos, utilizando algoritmos de aprendizaje profundo, encontramos un enriquecimiento significativo de variantes no codificantes en genes implicados en la vía del AMP cíclico en los niños con TCS portadores de TP53 p.R337H. Una de estas variantes (rs2278986 en el gen SCARB1) fue confirmada como significativamente enriquecida en una cohorte de validación de portadores de TP53 p.R337H con TCS en comparación con portadores sin TCS.
Figura: Variantes genéticas aumentan el riesgo de desarrollar tumores corticosuprarrenales en niños portadores de la mutación TP53 p.R337H.
A. Hipótesis 1: una variante protectora (P) está presente en la línea germinal del progenitor portador de la mutación TP53 p.R337H y ausente en el otro progenitor. El niño afectado no es portador de la variante P.
B. Hipótesis 2: una variante perjudicial (D) está presente en la línea germinal del progenitor que no porta TP53 p.R337H y está ausente en el progenitor portador. El niño es portador de D. Cada barra representa el genoma haploide.
C. Términos de Gene Oncology diferencialmente enriquecidos en el modelo de variante protectora (hipótesis 1: PVM) y el modelo de variante perjudicial (hipótesis 2: DVM). La escala de probabilidad log10 está indicada.
Este estudio ha demostrado que es posible identificar variantes asociadas con un mayor riesgo de desarrollar TCS mediante el análisis guiado por IA de datos de secuenciación de exoma provenientes de un pequeño número de tríos. Si estos resultados son validados en mayor escala, el uso del perfilado rs2278986 en un contexto clínico podría convertirse en una herramienta útil para la estratificación del riesgo de desarrollar TCS en los portadores de la variante patogénica TP53 p.R337H. Además, nuestros métodos podrían también aplicarse a otros cánceres pediátricos y adultos asociados con variantes patogénicas germinales en oncogenes o genes supresores de tumores.
Referencias:
AI-guided identification of risk variants for adrenocortical tumours in TP53 p.R337H carrier children: a genetic association study.
The Lancet Regional Health - Americas, DOI: 10.1016/j.lana.2024.100863 (2024)