A partir de células provenientes de tumores do cólon, cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE) primeiro identificaram os critérios que influenciam o risco de metástases, e depois assinaturas de expressão gênica que permitem avaliar sua probabilidade. A equipe então criou uma ferramenta de inteligência artificial (MangroveGS) capaz de transformar esses dados em previsões para muitos cânceres com uma confiabilidade sem igual. Esses resultados, publicados na Cell Reports, abrem caminho para um cuidado mais preciso e para a descoberta de novos alvos terapêuticos.
Células humanas de câncer de cólon com comportamento invasivo. Os núcleos das células estão em amarelo e os corpos celulares em vermelho. As protuberâncias em forma de dedos das células invasivas estão na região superior.
© Ariel Ruiz i Altaba, UNIGE
"Muitas vezes atribui-se a origem do câncer a 'células anárquicas'", explica Ariel Ruiz i Altaba, professor ordinário do Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da UNIGE, que liderou este trabalho. "No entanto, é preciso entender o câncer mais como uma forma desviada do desenvolvimento." De fato, sob o efeito de mudanças genéticas e epigenéticas, programas suprimidos durante o desenvolvimento do organismo e dos tecidos despertam para dar origem a um tumor.
Assim, longe de ser um acidente anárquico, o câncer responde a um programa ordenado. "Todo o desafio, portanto, é encontrar as chaves para compreender sua lógica e sua forma. E, no caso das metástases, identificar as características das células que vão se separar do tumor para criar outro em outro lugar do corpo.
Rastreando as células metastáticas
As metástases permanecem a principal causa de mortalidade na maioria dos cânceres, e especialmente para os cânceres de cólon, mama ou pulmão. Atualmente, o primeiro sinal detectável do processo metastático é a presença, no sangue ou no sistema linfático, de células tumorais circulantes. Mas então já é tarde demais para impedir sua disseminação. Além disso, se as mutações que levam à formação dos tumores originais são bem compreendidas, nenhuma alteração genética única pode explicar por que, de modo geral, algumas células migram e outras não.
"A dificuldade é poder detalhar a identidade molecular completa de uma célula — uma análise que a destrói — enquanto se observa sua função, o que exige que ela permaneça viva", explica o professor Ruiz i Altaba. "Para isso, isolamos, clonamos e cultivamos células tumorais", acrescenta Arwen Conod, professora assistente do Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da UNIGE e co-primeira autora deste estudo. "Esses clones foram então avaliados in vitro e em um modelo de camundongo para observar sua capacidade de migrar através de um filtro biológico real e gerar metástases."
A análise da expressão de várias centenas de genes, realizada em cerca de trinta clones provenientes de dois tumores primários do cólon, permitiu identificar gradientes de expressão gênica intimamente ligados ao seu potencial migratório. Nesse contexto, a avaliação precisa do potencial metastático não depende do perfil de uma única célula, mas da soma das interações entre as células cancerígenas aparentadas que formam um conjunto.
Um algoritmo de previsão ultraconfiável
As assinaturas de expressão gênica obtidas foram integradas em um modelo de inteligência artificial desenvolvido pela equipe de Genebra. "A grande novidade de nossa ferramenta, chamada 'Mangrove Gene Signatures' ou 'MangroveGS', é explorar dezenas, ou mesmo centenas, de assinaturas de genes. Isso a torna particularmente resistente a variações individuais", explica Aravind Srinivasan, assistente do Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da UNIGE e co-primeiro autor deste estudo.
Após o treinamento, o modelo atingiu uma precisão próxima de 80% para prever a ocorrência de metástases e recidivas do câncer de cólon, um resultado bem superior às ferramentas já existentes. Além disso, as assinaturas derivadas do câncer de cólon também podem prever o potencial metastático de outros cânceres, como os de estômago, pulmão ou mama.
Um passo importante para a clínica e a pesquisa
Graças ao MangroveGS, amostras do tumor são suficientes: as células podem ser analisadas e seu RNA sequenciado no hospital, e então a pontuação de risco metastático é rapidamente transmitida aos oncologistas e aos pacientes através de um portal Mangrove criptografado, responsável por analisar os dados anonimizados.
"Essa informação permitirá evitar o tratamento excessivo de doentes de baixo risco, limitando assim os efeitos colaterais e os custos desnecessários, enquanto intensifica a vigilância e o tratamento daqueles cujo risco é fortemente elevado", acrescenta Ariel Ruiz i Altaba. "Também oferece a possibilidade de otimizar a seleção de participantes para ensaios clínicos, o que reduz o número de voluntários necessários, aumenta o poder estatístico dos estudos e traz um benefício terapêutico aos doentes que mais precisam."
Este trabalho foi realizado principalmente com o apoio do Fundo Nacional Suíço (FNS), da Fundação Suíça para a Pesquisa do Câncer e do DIP do Estado de Genebra.