Alzheimer: identification d'agrégats de protéines cibles potentielles pour soigner la maladie
Publié par Isabelle le 22/01/2019 à 14:00
Source: CEA

La propagation des agrégats de la protéine Tau dans le cerveau contribue à la progression de la maladie d'Alzheimer. Des chercheurs du Laboratoire des maladies neurodégénératives: mécanismes, thérapies, imagerie (CNRS/CEA/Université Paris-Sud, MIRCen), en collaboration avec l'Ecole normale supérieure, 'Sorbonne (La Sorbonne est un complexe monumental du Quartier latin de Paris. Elle tire son nom du théologien du XIIIe siècle Robert de Sorbon, le fondateur du...) Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission...) et l'Inserm, viennent d'identifier les cibles de ces agrégats. Publiés dans EMBO Journal le 10 janvier 2019, ces travaux permettront la conception d'outils capables de bloquer ces éléments clés dans la propagation des agrégats et de contrecarrer ainsi leur effet pathologique.

L'agrégation des protéines alpha-synucléine, pour la maladie de Parkinson (La maladie de Parkinson est une maladie neurologique chronique affectant le système nerveux central responsable de troubles essentiellement moteurs d'évolution...), et Tau, pour la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer, est intimement liée à la progression de ces pathologies neurodégénératives. Ces agrégats se propagent d'une cellule neuronale à l'autre en se liant (Un liant est un produit liquide qui agglomère des particules solides sous forme de poudre. Dans le domaine de la peinture, il permet au pigment d'une peinture de coller sur le support, il est alors plutôt...) aux cellules. Ils se multiplient [1] pendant cette propagation. Il a été montré que la propagation et l'amplification (On parle d'amplificateur de force pour tout une palette de systèmes qui amplifient les efforts : mécanique, hydraulique, pneumatique, électrique.) de ces agrégats protéiques sont délétères et contribuent à l'évolution de ces maladies.

La compréhension de la formation de ces agrégats, de leur propagation et de leur multiplication (La multiplication est l'une des quatre opérations de l'arithmétique élémentaire avec l'addition, la soustraction et la division .) dans les cellules du système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, de l'encéphale, de la moelle épinière, etc. Il coordonne...) central présente un potentiel thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.): elle permettrait de cibler ces processus et d'agir sur leurs conséquences.

Propagation des protéines

L'étape clé dans la propagation d'agrégats pathogéniques est la fixation d'agrégats provenant de cellules neuronales affectées aux membranes de cellules indemnes. Après avoir identifié les cibles des agrégats pathogéniques de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des...) alpha-synucléine (Shrivastava et al, 2015 EMBO J), l'équipe du Laboratoire des maladies neurodégénératives (CNRS/CEA/Université Paris-Sud, MIRCen, Fontenay-aux-Roses), en collaboration avec l'Ecole normale supérieure, Sorbonne Université et l'Inserm, vient d'identifier les cibles des agrégats de la protéine Tau. Il s'agit de la pompe (Une pompe est un dispositif permettant d'aspirer et de refouler un fluide.) sodium/potassium et des récepteurs du glutamate, deux protéines essentielles à la survie des neurones. L'expérience a été menée sur des neurones de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de...) en culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :).

Modification des membranes neuronales

Les chercheurs ont également mis en évidence que les agrégats pathogéniques modifient la membrane des neurones en redistribuant les protéines membranaires. L'intégrité membranaire — et plus particulièrement celle des synapses, nœud de communication (La communication concerne aussi bien l'homme (communication intra-psychique, interpersonnelle, groupale...) que l'animal (communication intra- ou inter- espèces) ou la machine (télécommunications, nouvelles...) essentiel entre neurones — est affectée. Ces modifications sont délétères pour les neurones car elles entraînent une communication anormale entre eux ainsi que leur dégénérescence.

Ces travaux expliquent ainsi le dysfonctionnement précoce des synapses et la dégradation de communication normale observés dans les réseaux neuronaux au cours de l'évolution de la maladie.

Vers de nouvelles thérapies

Ils ouvrent aussi la voie à la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques fondées sur la protection de l'intégrité synaptique, la restauration de l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) des récepteurs membranaires de la protéine Tau et l'utilisation de leurres pour empêcher l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action réciproque qui suppose...) délétère entre agrégats pathogènes de la protéine Tau et leurs cibles membranaires. Ces approches thérapeutiques pourront être menées à l'aide de neurones humains puisque les chercheurs du laboratoire viennent de développer ce type de cultures en collaboration avec le laboratoire I-Stem (Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies oncogéniques, AFM-Téléthon/Inserm/Université Evry-Val d'Essonne) et Sorbonne Université. Cette dernière étude est également publiée le 10 janvier 2019, dans Stem Cell Reports [2].


Agrégats pathogéniques de la protéine Tau (en rouge) fixés aux terminaisons nerveuses comportant des synapses (en vert), dans le cas de la maladie d'Alzheimer. L'agrandissement des agrégats pathogéniques de la protéine Tau grâce à un microscope électronique révèle leur nature fibrillaire. En agissant sur le mécanisme de propagation de ces agrégats d'une cellule à l'autre, il serait possible de dégager de nouvelles voies thérapeutiques. © Amulya Nidhi Shrivastava (CEA), Luc Bousset (CNRS), Ronald Melki (CNRS)

A propos du Laboratoire des maladies neurodégénératives: mécanismes, thérapies, imagerie (LMN), unité de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche scientifique désigne...) associant le CEA, le CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) et l'Université Paris-Sud.

Le laboratoire rassemble près de 60 scientifiques dont les thèmes de recherche en neurosciences (Les neurosciences correspondent à l'ensemble de toutes les disciplines biologiques et médicales qui étudient tous les aspects, tant normaux que...) couvrent les mécanismes de dégénérescences, les modèles animaux, l'imagerie cérébrale, et l'étude de stratégies thérapeutiques géniques, cellulaires et médicamenteuses pour les maladies neurodégénératives, en particulier la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington.

Le LMN est situé au sein de MIRCen (Molecular Imaging Research Center) une installation de recherche préclinique développée (En géométrie, la développée d'une courbe plane est le lieu de ses centres de courbure. On peut aussi la décrire comme...) par le CEA et l'Inserm. MIRCen est un des départements de l'institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter...) de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences...) François Jacob du CEA, sur le site de Fontenay-aux-Roses du CEA Paris-Saclay.

Références publication:
​Clustering of Tau fibrils impairs the synaptic composition of α3‐Na+/K+‐ATPase and AMPA receptors | EMBO Journal

Notes:
[1] Ils s'amplifient en recrutant les protéines endogènes alpha-synucléine et Tau des cellules affectées pendant cette propagation
[2] Propagation of α-Synuclein strains within human reconstructed neuronal network. Simona Gribaudo, Philippe Tixador, Luc Bousset, Alexis Fenyi, Patricia Lino, Ronald Melki, Jean-Michel Peyrin, Anselme Louis Perrier, Stem Cell Reports, le 10 janvier 2019
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