Alzheimer: un nouvel acteur, passé inaperçu pendant 30 ans

Des chercheurs viennent d'identifier un nouveau peptide actif dans la maladie d'Alzheimer. Proche cousin du fameux amyloïde-?, qui s'accumule en formant des plaques dans les neurones des patients, il avait échappé à toute détection depuis trente ans. Pourtant, ce nouvel acteur, l'amyloïde-? (êta), est produit de façon constitutive dans le cerveau et perturbe les fonctions neuronales: une découverte qui pourrait avoir des conséquences sur certains essais cliniques en cours. Ces travaux sont le fruit d'une collaboration internationale entre des équipes allemandes (1) et une équipe française de l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis). Ils sont publiés le 31 août 2015 par la revue Nature.

La maladie d'Alzheimer est associée à l'apparition d'agrégats neurotoxiques (plaques amyloïdes, accumulation de protéine tau) dans les neurones de l'hippocampe ; ces anomalies se propagent ensuite dans tout le cerveau. Il y a plus de trente ans, l'analyse chimique des plaques a révélé qu'elles sont composées de peptides amyloïde-?, eux-mêmes issus du découpage d'une protéine précurseur nommée APP. Alors que tous les efforts se concentraient sur l'amyloïde-?, une équipe internationale vient de découvrir que la protéine APP peut être découpée autrement, ce qui génère un peptide différent. Et ce nouveau peptide, nommé amyloïde-? (êta), n'est pas sans conséquences sur le fonctionnement des neurones.

Bien qu'il soit produit en plus grande quantité que l'amyloïde-?, l'amyloïde-? avait échappé à toute détection ces trente dernières années. En effet, les neuroscientifiques avaient concentré leur attention sur l'amyloïde-?, son mode de production et d'accumulation, sa toxicité pour les neurones et les moyens de l'inhiber pour traiter la maladie d'Alzheimer. Dans cette étude, après l'avoir identifié à la fois dans le cerveau de souris modèles pour la maladie et dans celui de patients, ils montrent que ce nouveau peptide, comme l'amyloïde-?, diminue le renforcement des synapses nécessaire à la mémorisation (2). Par ailleurs, contrairement à l'amyloïde-? qui rend les neurones hyperactifs, l'amyloïde-? les rend plus difficilement excitables. Au vu de sa neurotoxicité, ce nouveau peptide est sans doute impliqué dans le mécanisme de la maladie d'Alzheimer, mais d'autres travaux seront nécessaires pour déterminer son impact sur les déficits cognitifs.

Cette découverte a néanmoins des conséquences immédiates sur les essais cliniques en cours, dont la plupart visent à réduire la quantité d'amyloïde-? dans l'espoir d'enrayer la perte de mémoire. Un de ces essais cliniques, par exemple, étudie l'inhibition de la ?-sécrétase, une enzyme clé qui est impliquée dans la formation d'amyloïde-?. Or, les chercheurs viennent en effet de confirmer que l'inhibition de cette enzyme permet de réduire la production d'amyloïde-? mais que cela s'accompagne d'une augmentation massive d'amyloïde-?. Il est donc très probable que cette stratégie thérapeutique soit nocive pour le cerveau, par l'action exagérée d'amyloïde-? sur les neurones. Cette découverte invite les cliniciens à être très attentifs aux possibles effets secondaires non-anticipés des essais cliniques.

Pour plus d'information voir: ?-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus

Notes:
(1) Des équipes de DZNE (Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen), de Technische Universität München, et de Ludwig-Maximilians-Universität München.
(2) Un type de plasticité appelé potentialisation à long terme (LTP en anglais).