L'ARN 7SK: chef d'orchestre de la réponse au stress

Publié par Isabelle le 20/04/2021 à 13:00
Source: CNRS INSB
L'ARN 7SK est un ARN non-codant dont la fonction consiste à piéger et ainsi inactiver un facteur clé de la transcription par l'ARN polymérase II, le facteur positif d'élongation de la transcription (P-TEFb). Suite à un stress cellulaire, l'ARN 7SK libère rapidement ce réservoir de P-TEFb, mais l'impact de cette régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se...) sur la transcription restait obscur. Cette étude publiée dans la revue Cell Reports met en évidence le rôle clé de cet ARN dans l'activation (Activation peut faire référence à :) des gènes de réponse au stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général...) et la survie cellulaire.


Figure: La RNP 7SK/P-TEFb contrôle la reprogrammation transcriptionnelle induite par les UV. Suite à l'exposition aux rayonnements UV, la RNP 7SK/P-TEFb se dissocie et augmente la quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire,...) de P-TEFb actif dans la cellule. L'expression d'un ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection...) de gènes clés pour la réponse aux UV est activée sélectivement (flèches bleues). En parallèle, l'ARN polymérase (Les polymérases (nom tiré de polymère) (EC 2.7.7.6/7/19/48/49) sont des enzymes qui...) II en pause est libérée des régions promotrices sur l'ensemble des gènes actifs (flèches vertes) afin de scanner (Un scanneur, ou numériseur à balayage est l'équivalent du terme anglais scanner, qui vient du...) l'ADN à la recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) de lésions (points blancs). La mise en place de ce programme d'expression génique est requis pour la survie cellulaire.
© Sylvain Egloff

Le facteur positif d'élongation de la transcription P-TEFb est composé de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) kinase CDK9 et d'une cycline T. L'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) kinase de ce complexe est indispensable pour la synthèse des ARN messagers (ARNm) par l'ARN polymérase II (ARN pol II). P-TEFb permet de libérer l'ARN polymérase II "en pause", bloquée à proximité du promoteur, pour qu'elle puisse entrer en phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et...) d'élongation productive et poursuivre la transcription du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la...). Dans les cellules humaines, environ 50% de P-TEFb est retrouvé sous forme inactive, séquestré au sein d'une RiboNucleoParticule (RNP) contenant l'ARN 7SK et les protéines LARP7, MePCE et HEXIM. Au sein de cette RNP 7SK/P-TEFb, l'ARN 7SK sert de plateforme structurale permettant l'agencement des différentes protéines et l'inactivation de la kinase CDK9. Alors que la fonction de P-TEFb libre et actif dans la transcription par l'ARN Pol II est disséquée par de nombreux scientifiques, la signification biologique de la fraction inactive de P-TEFb, séquestrée par l'ARN 7SK, n'est toujours pas claire.

La RNP 7SK/P-TEFb restreint la disponibilité (La disponibilité d'un équipement ou d'un système est une mesure de performance qu'on...) de CDK9, mais fonctionne également comme un réservoir de P-TEFb qui peut être rapidement mobilisé par la cellule. En réponse à certains stress, comme l'induction de dommages à l'ADN par les UV, la RNP 7SK/P-TEFb se dissocie et augmente le taux de P-TEFb actif. Pourtant, ces stress aboutissent globalement à une répression de la transcription par l'ARN pol II, et le rôle de la dissociation rapide de la RNP 7SK/P-TEFb dans la réponse au stress restait encore à clarifier.

Pour évaluer sans ambiguïté la fonction de la RNP 7SK/P-TEFb et son impact sur la transcription, les scientifiques ont généré, en utilisant le système CRISPR/Cas9, une lignée cellulaire humaine dépourvue d'ARN 7SK. Ces cellules n'accumulent que la forme active de P-TEFb et sont donc incapables d'augmenter l'activité de P-TEFb en réponse à un stress.

Dans des conditions de culture (La définition que donne l'UNESCO de la culture est la suivante [1] :) normales, l'absence de l'ARN 7SK n'a qu'un impact modeste sur la transcription par l'ARN pol II, sans conséquences détectables sur la prolifération cellulaire. Par contre, après induction de dommages à l'ADN par la lumière (La lumière est l'ensemble des ondes électromagnétiques visibles par l'œil...) ultra-violette (UV), les cellules dépourvues de 7SK présentent une réponse transcriptionnelle défectueuse et une viabilité fortement réduite. En l'absence de 7SK, l'activation de gènes-clés de réponse au stress est fortement compromise et les cellules présentent une sensibilité accrue aux radiations. La RNP 7SK/P-TEFb est également nécessaire à la libération rapide et synchrone des ARN pol II en pause, générant une vague (Une vague est un mouvement oscillatoire de la surface d'un océan, d'une mer ou d'un lac. Les...) d'élongation dans les gènes actifs. Ce mécanisme permettrait à l'ARN pol II de détecter les dommages à l'ADN induits par les UV.

Ensemble, ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) démontrent que la principale fonction de la RNP 7SK/P-TEFb est d'orchestrer une réponse transcriptionnelle efficace suite à un stress, destinée à protéger les cellules. Ces résultats obtenus dans des cellules humaines, combinés à ceux précédemment observés chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant...) pour un autre ARN (l'ARN B2), soulignent l'importance des ARN non-codants dans la régulation de l'activité transcriptionnelle suite à un stress cellulaire.

Pour en savoir plus:
The 7SK/P-TEFb snRNP controls ultraviolet (Le rayonnement ultraviolet (UV) est un rayonnement électromagnétique d'une longueur...) radiation-induced transcriptional reprogramming
Cécilia Studniarek, Michael Tellier, Pascal G.P. Martin, Shona Murphy, Tamás Kiss (KiSS est l’acronyme de Kisekae Set System, mélange de l’art avec les ordinateurs...), Sylvain Egloff.
Cell Reports 13 avril 2021. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108965

laboratoire:
Biologie moléculaire, cellulaire et du développement (MCD) - Centre de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) intégrative (CBI) (CNRS/Université Paul Sabatier)
118 route (Le mot « route » dérive du latin (via) rupta, littéralement « voie...) de Narbonne. 31062 Toulouse Cedex 9.

Contact:
Sylvain Egloff - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) au Centre de biologie intégrative - sylvain.egloff at univ-tlse3.fr
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