Une avancée majeure dans la compréhension des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et du cancer color

Publié par Isabelle le 28/10/2016 à 12:00
Source: CNRS-INSB
L'équipe d'Elisabeth Georges-Labouesse en collaboration avec Michel Labouesse à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, met en lumière le rôle indispensable de l'ancrage des cellules à la matrice extracellulaire pour protéger l'intestin (L'intestin est la partie du système digestif qui s'étend de la sortie de l'estomac à...) contre l'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du...) et le développement secondaire de cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement...) dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Ces résultats publiés dans la revue Gut, ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour ces maladies.

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), telles que la maladie de Crohn (La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique de l'ensemble du tube digestif,...) et la rectocolite hémorragique (La rectocolite hémorragique (RCH) ou colite ulcéreuse est une maladie inflammatoire...), sont des pathologies invalidantes causées par des inflammations récurrentes du tube digestif à l'origine d'ulcérations de la muqueuse (Les muqueuses (du latin mucus) sont des minces couches de tissus d'origine ectodermique...) intestinale et de diarrhées sévères. Les patients qui souffrent de MICI présentent un risque élevé de développer un cancer colorectal. En outre, plus la durée de la MICI est longue et l'atteinte intestinale importante, plus ce risque augmente.


Figure: Schéma représentant 2 cellules de l'épithélium intestinal (CEI) ancrées via leur récepteur intégrine ?6?4 dans la membrane basale (MB), réseau spécialisé de la matrice extracellulaire (MEC). L'absence d'intégrine entraine une perte de la connexion CEI/MB et un détachement des cellules de la membrane basale. Ce stress (Le stress (« contrainte » en anglais), ou syndrome général...) cellulaire s'accompagne d'un signal ( Termes généraux Un signal est un message simplifié et généralement codé. Il existe...) d'alarme (IL-18) déclenché (Un déclenché (ou tonneau déclenché) est une figure de voltige aérienne.) dans les CEI. Il s'en suit une série d'altérations, affectant la couche de mucus et permettant le passage anormal de bactéries (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées...) à travers la barrière épithéliale et l'activation (Activation peut faire référence à :) du système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de...). Les cellules de l'immunité innée sont recrutées massivement et répondent à l'infection par une inflammation médiée par la cytokine (Les cytokines sont des substances solubles de communication synthétisées par les cellules...) IL-1?. Les cellules de l'immunité adaptative vont également soutenir et perpétuer l'inflammation chronique, et provoquer à terme le développement de cancer (CC, cellules cancéreuses).

Dans les MICI, l'homéostasie intestinale, normalement assurée par la parfaite symbiose (La symbiose est une association intime et durable entre deux organismes...) entre l'épithélium et son mucus, la flore (La flore est l'ensemble des espèces végétales présentes dans un espace...) bactérienne et le système immunitaire, est fortement compromise. La plupart des études sur les MICI fait appel à des modèles de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant...), portant ou non une mutation génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est...), chez lesquels l'inflammation et le cancer colorectal sont induits grâce à l'utilisation d'agents chimiques. Les modèles dans lesquels ces processus sont spontanés et suivent une progression qui pourrait mimer l'évolution observée chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo...) sont très rares. En s'intéressant à la connexion entre l'épithélium et la membrane basale, réseau spécialisé de la matrice extracellulaire qui soutient les cellules, les chercheurs de l'IGBMC ont abouti à deux découvertes. Ils ont d'une part, révélé le rôle crucial de ces "fondations (Les fondations d'un ouvrage assurent la transmission et la répartition des charges (poids propre...)" pour protéger l'intestin contre l'inflammation et le cancer. D'autre part, ils ont établi des modèles spontanés de MICI chez la souris ne reposant pas sur un traitement chimique pour déclencher la pathologie (La pathologie, terme provenant du Grec ancien, est littéralement le discours, la...).

Les cellules épithéliales de notre intestin représentent la première barrière qui assure l'interface (Une interface est une zone, réelle ou virtuelle qui sépare deux éléments. L’interface...) avec le contenu intestinal dont la flore bactérienne. Ces cellules sont assises sur une chape nommée matrice extracellulaire, à laquelle elles adhèrent via des récepteurs spécifiques, les intégrines ?6?4. Les chercheurs de l'IGBMC, en collaboration avec plusieurs équipes Françaises1 montrent qu'en l'absence de cette intégrine, les cellules épithéliales envoient un signal de stress qui induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de...) une réaction en chaîne (Le mot chaîne peut avoir plusieurs significations :), débutant par une inflammation aigüe, qui devient chronique et finit par dégénérer en cancer. C'est la première fois que l'importance de cette chape et de cette assise est démontrée in vivo (In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine...).

Les souris déficientes pour l'intégrine ?6?4 développent en effet une inflammation colorectale chronique dont les lésions dégénèrent spontanément en cancer. La progression de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal...) suit toujours la même séquence d'événements permettant de suivre pas à pas l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection...) du processus. La perte de l'intégrine entraine tout (Le tout compris comme ensemble de ce qui existe est souvent interprété comme le monde ou...) d'abord un défaut d'ancrage des cellules épithéliales, les rendant plus fragiles et sensibles au stress mécanique (Dans le langage courant, la mécanique est le domaine des machines, moteurs, véhicules, organes...) (passage de nourriture, contractions musculaires, etc...), ce qui favorise leur détachement de la membrane basale. Ce stress stimule la sécrétion d'une cytokine pro-inflammatoire, l'interleukine-18 (IL-18), sorte de signal d'alarme lancé par les cellules épithéliales avant même que les premiers signes cliniques de l'inflammation ne soient visibles. Cependant, la sécrétion prolongée d'IL-18 affecte progressivement les propriétés de la barrière protectrice de mucus, avec pour conséquence l'établissement d'interactions anormales entre l'épithélium et la flore bactérienne. Ce contact "illicite" avec les bactéries déclenche alors une véritable réaction inflammatoire, assurée par le recrutement massif (Le mot massif peut être employé comme :) de cellules de l'immunité innée, qui sécrètent une autre cytokine inflammatoire, l'interleukine-1? (IL-1?). A ce stade (Un stade (du grec ancien στ?διον stadion, du verbe...), un traitement antibiotique (Un antibiotique (du grec anti : « contre », et bios : « la...) peut limiter la sévérité de l'inflammation. Avec le temps (Le temps est un concept développé par l'être humain pour appréhender le...), les lymphocytes et la réaction inflammatoire continue associée à l'immunité adaptative aggravent la pathologie et entrainent la transformation et la progression tumorale des lésions qui évoluent inévitablement en cancer.

Outre sa portée au niveau fondamental, cette découverte offre de nouvelles perspectives pour l'étude des MICI et du cancer colorectal associé à l'inflammation, ouvrant la voie vers le développement de solutions thérapeutiques jusque-là inexplorées.

Note:
(1) Equipes de M. Chamaillard (Institut Pasteur, Lille), I. Van Seuningen (Centre de Recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue...) Jean-Pierre Aubert, Lille), S. Robine (Institut Curie, Paris), P. Simon-Assmann (Inserm U1109, Strasbourg) et P. Laquerriere (IPHC, Strasbourg).


Publication:
Hemidesmosome integrity protects the colon against colitis and colorectal cancer.
De Arcangelis A, Hamade H, Alpy F, Normand S, Bruyère (Les bruyères représentent plus de 800 espèces de plantes dicotylédones dans la...) E, Lefebvre O, Méchine-Neuville A, Siebert S, Pfister V, Lepage P, Laquerriere P, Dembele D, Delanoye-Crespin A, Rodius S, Robine S, Kedinger M, Van Seuningen I, Simon-Assmann P, Chamaillard M, Labouesse M, Georges-Labouesse E*.
Gut. 2016 Jul 1. pii: gutjnl-2015-310847. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310847.

* Cet article est un hommage à la mémoire (D'une manière générale, la mémoire est le stockage de l'information. C'est aussi le souvenir...) d'Elisabeth Georges-Labouesse qui est décédée en Juillet 2012 et a conçu ce projet (Un projet est un engagement irréversible de résultat incertain, non reproductible a...) de recherche.

Contact chercheur:
Adèle De Arcangelis
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire (La biologie moléculaire (parfois abrégée bio mol ou BM) est une discipline...) et Cellulaire
CNRS UMR7104, INSERM U964, Université de Strasbourg (L’université de Strasbourg (UDS) est une université française située...)
1 rue (La rue est un espace de circulation dans la ville qui dessert les logements et les lieux...) Laurent Fries
67404 Illkirch
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