Cancer: un nouveau mécanisme de régulation de l'activité cellulaire impliquant le fer

Publié par Isabelle le 06/08/2020 à 13:00
Source: CNRS INSB
Des chercheurs et chercheuses du CNRS à l'Institut Curie viennent de mettre en évidence que les cellules cancéreuses utilisent une protéine membranaire, décrite depuis plusieurs décennies, pour internaliser du fer. Publiés dans Nature Chemistry le 3 août 2020, ces travaux montrent que le fer (Le fer est un élément chimique, de symbole Fe et de numéro atomique 26. C'est le métal de transition et le matériau ferromagnétique...) ainsi absorbé permet aux cellules cancéreuses d'acquérir les propriétés de cellules métastatiques.


L'état cellulaire dit "mésenchymateux" (à droite) est associé à la dissémination métastatique, la résistance aux chimiothérapies conventionnelles et aux récidives. Au cours de la transition vers cet état, la protéine CD44 prend le relais de la transferrine et de son récepteur TfR1 et assure la majorité de l'endocytose de fer. Cela conduit à une augmentation significative de la concentration en fer cellulaire. Dans le noyau, le fer opère en qualité de catalyseur (En chimie, un catalyseur est une substance qui augmente la vitesse d'une réaction chimique ; il participe à la réaction mais il ne fait partie ni des produits, ni des...) chimique de déméthylation oxydante et "libère" les gènes dont l'expression est réprimée par des protéines histones méthylées, notamment ceux impliqués dans la dissémination métastatique. Ainsi, CD44 régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) la plasticité épigénétiques et l'expression de ces gènes par l'intermédiaire du fer.
© Raphaël Rodriguez.

Les biologistes la connaissent bien, mais ils ignoraient encore la fonction biologique majeure qu'elle remplit. CD44 est une glycoprotéine que l'on retrouve à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent abusivement...) de nombreuses cellules, dans différents organes, qui est en plus impliquée dans plusieurs processus biologiques: réponse immunitaire, inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…), cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle...)... Pour la première fois, une équipe de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la recherche...) vient de montrer qu'elle participait à ces phénomènes en permettant l'entrée du fer dans les cellules par endocytose.

Les scientifiques du laboratoire Chimie (La chimie est une science de la nature divisée en plusieurs spécialités, à l'instar de la physique et de la biologie avec lesquelles elle partage des espaces d'investigations communs ou proches.) et biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres vivants (ou...) de la cellule (CNRS/Inserm/Institut Curie) et leurs collègues sont arrivés à cette conclusion en étudiant l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) de CD44 dans des cellules cancéreuses, et les modifications du métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus...) et de l'expression génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) qui en découlent.

Leurs résultats montrent que CD44 permet l'internalisation de fer fixé à l'acide hyaluronique (L'acide hyaluronique (du grec hyalos = vitreux + uronique parce qu'il a d'abord été isolé de l'humeur vitrée et qu'il possède un haut taux d'acide uronique) est un glycosaminoglycane réparti...). Pour les cellules cancéreuses, le fer remplit alors deux rôles: il approvisionne les mitochondries pour qu'elles produisent des métabolites nécessaires au passage de la cellule à un état métastatique et "déverrouille" au niveau épigénétique certains gènes également nécessaires au processus métastatique. Dans cet état, CD44 devient même la principale porte d'entrée du fer dans les cellules.

Ces observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et...) expliquent pourquoi CD44 était déjà connue pour son association avec l'apparition de métastases et de récidives. Mais elles sont aussi surprenantes car les biologistes pensaient jusqu'ici qu'un seul autre mécanisme entrait (L'entrait (ou tirant) - terme de charpente - est un élément de la ferme. C'est une pièce de bois horizontale servant à réunir les arbalétriers, et qui est posée aux extrémités...) en jeu dans l'endocytose du fer, impliquant la transferrine et son récepteur TfR1. L'équipe de recherche espère maintenant mettre au point (Graphie) des molécules capables de bloquer le trafic cellulaire de fer afin d'éliminer les cellules à fort potentiel métastatique.

Ces recherches ont bénéficié d'une subvention (Une subvention est une aide financière, c’est-à-dire une somme d’argent, qui est allouée par une institution publique ou privée à une personne ou une...) ERC Consolidator, d'une labellisation de la Ligue contre le cancer et de la Fondation Charles Defforey - Institut de France (L'Institut de France est à la fois une institution académique française créée le 25 octobre 1795, et le nom du bâtiment parisien du 23 quai de Conti...).

Bibliographie:
CD44 regulates epigenetic plasticity by mediating iron endocytosis, Sebastian Müller, Fabien Sindikubwabo, Tatiana Cañeque, Anne Lafon, Antoine Versini, Bérangère Lombard, Damarys Loew, Ting-Di Wu, Christophe Ginestier, Emmanuelle Charafe-Jauffret, Adeline Durand, Céline Vallot, Sylvain Baulande, Nicolas Servant, Raphaël Rodriguez. Nature Chemistry, le 3 août 2020. DOI:10.1038/s41557-020-0513-5.

Version préliminaire, déposée sur bioRxiv le 9 juillet 2019 (https://doi.org/10.1101/693424)

Contacts:
- Raphaël Rodriguez - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).)
- François Maginiot - Attaché de presse CNRS
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