Une cause commune à l'hypertension et à l'athérosclérose identifiée
Publié par Isabelle le 29/11/2017 à 12:00
Source: CNRS-INSB
L'hypertension artérielle favorise l'athérosclérose et ses conséquences telles que l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral. L'équipe de Gervaise Loirand à l'institut du thorax vient de démontrer que l'activation (Activation peut faire référence à :) de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des...) Arhgef1 est une cause commune à l'hypertension et à l'athérosclérose. Arhgef1 permet l'adhésion (En physique, l'adhésion est l'ensemble des phénomènes physico-chimiques qui se produisent lorsque l’on met en contact intime deux matériaux, dans le but de créer une résistance mécanique à la...) des leucocytes à l'endothélium et leur infiltration dans la paroi vasculaire, étape clé de l'athérogenèse. Cette étude a été publiée le 13 novembre 2017 dans la revue The Journal of Clinical Investigation.


Figure. La formation des plaques d'athérosclérose est initiée par la pénétration du LDL-cholestérol dans le sous-endothélium et son oxydation qui active l'endothélium et induit l'expression des molécules d'adhérence ICAM et VCAM. La stimulation (Une stimulation est un événement physique ou chimique qui active une ou plusieurs cellules réceptrices de l'organisme. La cellule traduit la stimulation par un potentiel d'action, qui est transmis par les nerfs...) des leucocytes (monocytes en bleu (Bleu (de l'ancien haut-allemand « blao » = brillant) est une des trois couleurs primaires. Sa longueur d'onde est comprise approximativement entre 446 et 520 nm. Elle varie en luminosité du cyan à une teinte plus sombre...) clair et lymphocytes T en violet) par l'angiotensine II et ses récepteurs AT1 permet l'activation d'Arhgef1, qui induit le changement de conformation (En chimie, la conformation d'une molécule est l'arrangement spatial des atomes qui la composent. Les molécules dans lesquelles les atomes sont liés chimiquement...) des intégrines leucocytaires (à gauche). Les intégrines ainsi activées, dans un état déplié de haute affinité pour leur ligand ICAM et VCAM, permettent la liaison des leucocytes à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a plusieurs acceptions, parfois objet géométrique, parfois frontière physique, et est souvent...) endothéliale et leur pénétration dans le sous-endothélium. Les monocytes, transformés en macrophages internalisent les LDL oxydées pour devenir des cellules spumeuses (en vert). Les lymphocytes activés sécrètent des cytokines pro-inflammatoires qui perpétuent l'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du corps à une agression : infection, brûlure, allergie…) et la progression des plaques d'athérosclérose, colorées en rouge (La couleur rouge répond à différentes définitions, selon le système chromatique dont on fait usage.) au niveau de la crosse aortique de souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi...) et en brun/rouge sur les coupes transversales des valves aortiques. L'absence d'Arhgef1 dans les leucocytes empêche leur adhésion à l'endothélium et leur pénétration dans la paroi artérielle (à droite). L'inflammation est fortement diminuée et les plaques d'athérosclérose très réduites. Dans les cellules musculaires lisses de la paroi (en gris), Arhgef1 est indispensable à la contraction induite par la stimulation des récepteurs AT1 par l'angiotensine II. (Leucocytes Arhgef1-WT: leucocytes exprimant Arhgef1; Leucocytes Arhgef1-KO: leucocytes n'exprimant pas Arhgef1).
© Gervaise Loirand

L'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) anormale du système rénine-angiotensine-aldostérone joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert...) un rôle causal dans le développement de l'hypertension, l'athérosclérose et les événements cardiovasculaires qui en résultent tels que l'infarctus (Un infarctus est défini par la mort brutale et massive de cellules (nécrose irréversible d'une partie d'un organe), en rapport avec un...) du myocarde (Le myocarde est le tissu musculaire (myo-, muscle) du cœur (-carde). C'est un muscle épais et creux se contractant de manière rythmique.), l'accident vasculaire cérébral (Un accident vasculaire cérébral (AVC), parfois appelé « attaque cérébrale », est un déficit neurologique soudain d'origine vasculaire.) et l'insuffisance cardiaque (L’insuffisance cardiaque (IC) ou défaillance cardiaque correspond à un état dans lequel une anomalie de la fonction cardiaque est responsable de...). En tant que vasoconstricteur et médiateur pro-inflammatoire, l'angiotensine II (Ang II) est considérée comme un lien potentiel entre l'hypertension et l'athérosclérose. Cependant, le rôle de l'inflammation induite par l'Ang II dans le développement de l'athérosclérose n'est toujours pas clairement établi, et les mécanismes moléculaires impliqués ne sont pas connus.

Les chercheurs ont exploré les mécanismes sous-tendant les effets pro-athérogènes et pro-inflammatoires de l'Ang II en se concentrant sur le rôle de la signalisation RhoA, dont l'inhibition explique, au moins en partie, les effets pléiotropes des statines et leurs effets bénéfiques sur les maladies cardiovasculaires. Arhgef1 est le facteur d'échange responsable de l'activation de RhoA par l'Ang II dans les cellules musculaires lisses qui déclenche la vasoconstriction et l'augmentation de la pression artérielle (La pression artérielle correspond à la pression du sang dans les artères. On parle aussi de tension artérielle, car cette pression est aussi la force exercée par le sang...).

Les chercheurs démontrent le rôle essentiel d'Arhgef1 dans les leucocytes dans les effets pro-inflammatoires et pro-athérogènes de l'Ang II. Arhgef1 est responsable du changement de conformation et de l'activation des intégrines leucocytaires induits par l'Ang II, et contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) ainsi l'adhésion des leucocytes à l'endothélium et leur infiltration dans la paroi vasculaire. Dans un modèle murin d'athérosclérose, la délétion du gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide...) Arhgef1 dans les leucocytes suffit à rendre les souris résistantes au développement de l'athérosclérose.

En caractérisant cette protéine comme une cause commune à l'hypertension et l'athérosclérose, ces résultats identifient Arhgef1 comme une cible thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) d'intérêt pour le développement de nouveaux traitements des maladies cardiovasculaires.

Référence publication:
Leukocyte RhoA exchange factor Arhgef1 mediates vascular inflammation and atherosclerosis.
Carbone ML, Chadeuf G, Heurtebise-Chrétien S, Prieur X, Quillard (Un quillard est un voilier possédant un lest, placé très bas, généralement au bout d'un plan de dérive (que l'on appelle alors quille) et lui permettant d'avoir un...) T, Goueffic Y, Vaillant N, Rio M, Castan L, Durand M, Baron-Menguy C, Aureille J, Desfrançois J, Tesse A, Torres RM, Loirand G.
J Clin Invest. 2017 Nov 13. pii: 92702. doi: 10.1172/JCI92702.

Contacts chercheurs:
Gervaise Loirand
l'institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for Theoretical Physics est un tel institut.) du thorax (Le thorax est une région anatomique de certains animaux vertébrés ou arthropodes.)
Inserm UMR 1087- CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) UMR 6291 – Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis, au moment où les...) de Nantes
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