Les chercheurs rendent accessible un nouveau pan de la génomique structurale
Publié par Michel le 19/01/2010 à 00:00
Source: CNRS
Illustration: © CEA
Des chercheurs grenoblois de la Direction des sciences du vivant du CEA, du CNRS et de l'Université Joseph Fourier , viennent de développer une approche rendant enfin accessible une nouvelle partie du génome humain aux études structurales. En effet, près de 40 % des protéines sont caractérisées par une structure intrinsèquement désordonnée qui n'autorise pas leur étude par les techniques classiques de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de l'histoire naturelle des êtres vivants (ou...) structurale. En réussissant à caractériser les propriétés structurales d'une de ces protéines par une technique innovante de résonance magnétique nucléaire (La résonance magnétique nucléaire est une technique de spectroscopie appliquée aux particules ou ensembles de particules atomiques qui ont un spin nucléaire...), ces chercheurs ont relevé un défi majeur de la génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus...) structurale actuelle. Grâce à cette avancée, il sera désormais possible de comprendre les relations entre la structure et la fonction de ces protéines intrinsèquement désordonnées qui jouent un rôle clé dans de nombreuses pathologies humaines. Ces travaux ont été publiés le 11 janvier online par la revue Journal of American Chemical Society.


L'approche développée permet la transformation des informations spectrales très simples en un modèle
des propriétés structurales et dynamiques des protéines intrinsèquement désordonnées.
Le domaine désordonné de la nucléoprotéine du virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou intracellulaire....) de Sendai est montré ici,
avec le site actif partiellement structuré en hélice (Hélice est issu d'un mot grec helix signifiant « spirale ». Un objet en forme d'hélice est dit hélicoïdal.).

La génomique structurale (1) est fondée sur l'hypothèse que la résolution de la structure tridimensionnelle des protéines permettra de comprendre les processus biologiques du vivant. Cependant, jusqu'à maintenant, les techniques de biologie structurale ne permettaient pas de connaitre la structure tridimensionnelle des protéines intrinsèquement désordonnées (PIDs) (2), soit environ 40% des protéines codées par le génome (Le génome est l'ensemble du matériel génétique d'un individu ou d'une espèce codé dans son ADN (à l'exception de certains virus dont le génome est porté par des...) humain. Un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de ces protéines sont associées à des maladies humaines, comme la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En général, on parle de protéine lorsque la...) Tau impliquée dans le développement de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.) d'Alzheimer, ou de la protéine p53, un des plus importants suppresseurs de tumeurs, impliqué dans de nombreux cancers. L'impossibilité de déterminer la structure de ces protéines, notamment lors de leur fonctionnement (interaction avec leurs partenaires par exemple), rend irréalisable le décryptage de nombreux processus moléculaires essentiels. Le développement des méthodes pour étudier le comportement conformationnel (3) des PIDs constitue donc un défi majeur pour toute la communauté scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes...) de la biologie structurale contemporaine.

Pour la première fois, les chercheurs grenoblois de la Direction des sciences du vivant du CEA, du CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) et de l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Aux États-Unis, au moment où les...) Joseph Fourier, en collaboration avec les chercheurs de l'UVHCI (4), viennent de décrire de façon très précise les propriétés structurales et dynamiques d'une de ces protéines intrinsèquement désordonnée, la nucléoprotéine du virus Sendai (virus proche du virus de la rougeole). Cette protéine joue (La joue est la partie du visage qui recouvre la cavité buccale, fermée par les mâchoires. On appelle aussi joue le muscle qui sert...) un rôle essentiel dans la transcription et la réplication du virus à l'intérieur des cellules infectées. Pour cela les chercheurs ont mis au point (Graphie) une technique basée sur la résonance (Lorsqu'on abandonne un système stable préalablement écarté de sa position d'équilibre, il y retourne, généralement à travers des oscillations...) magnétique nucléaire (Le terme d'énergie nucléaire recouvre deux sens selon le contexte :). En observant la moyenne (La moyenne est une mesure statistique caractérisant les éléments d'un ensemble de quantités : elle exprime la grandeur qu'auraient chacun des membres de l'ensemble...) des déplacements chimiques des atomes (Un atome (du grec ατομος, atomos, « que l'on ne peut diviser ») est la plus petite partie d'un corps simple pouvant se combiner chimiquement avec une autre. Il est généralement constitué d'un...) constituant la protéine, ils ont pu décrire au niveau atomique la structure de la partie de la protéine qui interagit avec son partenaire (une polymérase virale) pour permettre l'activation (Activation peut faire référence à :) de la transcription et de la réplication du virus.

Avec cette technique, il est désormais possible d'envisager de caractériser de nombreuses protéines intrinsèquement désordonnées, de mieux comprendre leur fonctionnement ou dysfonctionnement, et de développer à terme d'éventuels inhibiteurs pharmacologiques.

L'Institut de Biologie Structurale Jean Pierre Ebel (IBS)

A la fois centre de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la...), plateau technique et site d'accueil et de formation scientifique, l' Institut de Biologie Structurale Jean Pierre Ebel (IBS) a pour vocation le développement de recherches en biologie structurale, un champ (Un champ correspond à une notion d'espace défini:) de recherche capital pour la compréhension des mécanismes biologiques fondamentaux. Dans son étude structurale et fonctionnelle (En mathématiques, le terme fonctionnelle se réfère à certaines fonctions. Initialement, le terme désignait les fonctions qui en prennent d'autres en argument. Aujourd'hui, le terme a été étendu, et il...) des macromolécules biologiques (notamment des protéines), l'IBS propose une approche multi-disciplinaire (aux frontières de la biologie, de la physique (La physique (du grec φυσις, la nature) est étymologiquement la « science de la nature ». Dans un sens général et ancien, la physique désigne...) et de la chimie) alliant recherche fondamentale (La recherche fondamentale regroupe les travaux de recherche scientifique n'ayant pas de finalité économique déterminée au moment des travaux. On oppose en général la recherche fondamentale à la...) et développement de techniques innovantes. L'institut se focalise particulièrement sur trois thématiques biologiques en cohérence avec une demande sociétale croissante dans les domaines de la santé (La santé est un état de complet bien-être physique, mental et social, et ne consiste pas seulement en une absence de maladie ou d'infirmité.) et de l'environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme environnement tend...): la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par l'inverse du second. Si un nombre est non nul, la fonction "division par ce nombre"...) cellulaire, l'immunité et les interactions hôte-pathogènes et les limites du vivant.

Crée conjointement par le CEA et le CNRS en 1992, l'institut est devenu unité mixte de recherche CEA-CNRS-Université Joseph Fourier en 1999. Depuis 2002, l'IBS s'intègre dans un ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut...) plus vaste, le Partenariat pour la Biologie Structurale (PSB), dont le premier objectif est l'étude des protéines d'intérêt biomédical. Ce partenariat crée sur le polygone (En géométrie euclidienne, un polygone (du grec polus, nombreux, et gônia, angle) est une figure géométrique plane, formée d'une suite cyclique de segments consécutifs et...) scientifique de Grenoble un pôle d'excellence offrant une palette de techniques en biologie structurale unique en Europe (L’Europe est une région terrestre qui peut être considérée comme un continent à part entière, mais aussi comme l’extrémité occidentale du continent...).


Notes:

(1) La génomique structurale est une nouvelle discipline issue de la génomique . Elle vise à décrire systématiquement la structure tridimensionnelle de l'ensemble des protéines codées par un génome donné, en utilisant les techniques biophysiques de cristallographie aux rayons X et de RMN.

(2) Protéines intrinsèquement désordonnées: protéines qui sont fonctionnelles en dépit d'une absence de structure tridimensionnelle stable.

(3) Comportement conformationnel: propriétés structurales et dynamiques décrivant le désordre intrinsèque de ces protéines.

(4) Professor Rob Ruigrok, Unit of Virus Host Cell Interactions (UVHCI) UMI 3265 UJF-EMBL-CNRS Grenoble.
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