Convergence structurale entre des inhibiteurs et un régulateur de la dynamique des microtubules

Publié par Isabelle le 07/05/2022 à 13:00
Source: CNRS INSB
Les microtubules sont des fibres du cytosquelette dont la dynamique d'assemblage est régulée par différentes familles de protéines. Ils sont également la cible de petits composés dont certains sont utilisés en clinique. Dans une étude publiée dans la revue PNAS, les scientifiques ont montré qu'une région de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) CPAP et des métabolites produits par des bactéries (Les bactéries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractérisées...) ou des champignons partageaient un même mode de liaison à la tubuline. Ces résultats apportent une des premières démonstrations d'une convergence (Le terme de convergence est utilisé dans de nombreux domaines :) structurale entre des inhibiteurs exogènes et un régulateur cellulaire de la dynamique (Le mot dynamique est souvent employé désigner ou qualifier ce qui est relatif au mouvement. Il...) des microtubules.


© Benoît Gigant & Otto Wilhelm Thomé

Les microtubules sont des assemblages dynamiques qui assurent des fonctions vitales (Les Vitales sont un ordre de plantes dicotylédones. Cet ordre a été réintroduit...) chez les organismes eucaryotes, par exemple lors de la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par...) cellulaire, pour la mise en place des cils et des flagelles, ou encore dans le trafic intracellulaire. Pour remplir ces différentes fonctions, les microtubules se réarrangent pour former différents types de réseaux dynamiques, tels que "l'aster" de microtubules des cellules en interphase ou le fuseau mitotique des cellules en division.

Les microtubules forment également des structures bien définies, plus stables, comme les centrioles. La dynamique des microtubules est une propriété intrinsèque de l'hétérodimère alpha-béta de tubuline, qui est la protéine constitutive des microtubules ; elle est cependant régulée dans la cellule par différentes familles de protéines. C'est le cas de la protéine CPAP qui contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de...) la longueur (La longueur d’un objet est la distance entre ses deux extrémités les plus...) des microtubules du centriole. La dynamique des microtubules est également la cible de petits composés exogènes, dont certains sont des médicaments utilisés notamment en chimiothérapie (La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie....) anti-cancéreuse. En règle générale, la question de savoir si les sites de liaison de partenaires cellulaires de la tubuline sont également la cible de petits composés inhibiteurs reste encore peu explorée.

L'une des méthodes de choix pour répondre à ce type de questions est la cristallographie aux rayons X. Cette méthode nécessite de cristalliser l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans...) à analyser. Dans le cas de la tubuline, son auto-association en assemblages hétérogènes est un frein (Un frein est un système permettant de ralentir, voire d'immobiliser, les pièces en mouvement...) à sa cristallisation. Une méthode pour contourner ce problème est d'utiliser des ligands protéiques de la tubuline qui vont empêcher cette auto-association. Mais au démarrage de ce projet (Un projet est un engagement irréversible de résultat incertain, non reproductible a...) en 2004, les chercheurs ne disposaient pas de telle protéine capable de former des assemblages ternaires avec la tubuline et CPAP.

Pour mieux caractériser l'interaction (Une interaction est un échange d'information, d'affects ou d'énergie entre deux agents au sein...) de la tubuline avec CPAP, et en particulier avec son domaine PN2-3 qui a été identifié pour se fixer à la tubuline, les scientifiques ont tiré avantage de la sélection récente de protéines artificielles, appelées alphaReps, pour leur capacité à se fixer à la tubuline-alpha, loin du site présumé de PN2-3. Ils ont ainsi cristallisé des complexes alphaRep:tubuline:PN2‑3 et déterminé leur structure. Les résultats indiquent que la partie N-terminale de PN2-3 se lie au site "vinca" de la tubuline. Ce site est nommé ainsi parce qu'il est la cible de médicaments anticancéreux (Un anticancéreux est un médicament permettant de lutter contre le cancer) de la famille des alcaloïdes vinca, dont fait partie la vinblastine (une molécule (Une molécule est un assemblage chimique électriquement neutre d'au moins deux atomes, qui...) issue de la pervenche de Madagascar). C'est également le site de fixation de composés pseudo-peptidiques produits par des bactéries ou des champignons et qui inhibent la division cellulaire. De façon remarquable, le mode de liaison à la tubuline de cette région de CPAP et de ces métabolites est très similaire.

Ces résultats apportent une des premières démonstrations d'une convergence structurale entre de petits inhibiteurs exogènes et un régulateur cellulaire de la dynamique des microtubules. Au-delà de ces aspects fondamentaux, ce travail pourra servir de guide pour la conception de nouveaux composés à visée thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui...) ciblant la dynamique des microtubules.


Figure: Une région de la protéine CPAP (en magenta) et la phomopsine A (en cyan) partagent un même mode de fixation à la tubuline mais ont des propriétés différentes. La phomopsine A est un métabolite pseudo-peptidique toxique produit par le champignon Diaporthe toxica qui se développe sur les lupins.
© Benoît Gigant

Pour en savoir plus:
Structural convergence for tubulin binding of CPAP and vinca domain microtubule inhibitors.
Campanacci V, Urvoas A, Ammar Khodja L, Aumont-Nicaise M, Noiray M, Lachkar S, Curmi PA, Minard P, Gigant B.
Proc Natl Acad Sci U S A. 10 mai 2022 May doi: 10.1073/pnas.2120098119

Laboratoire:
Institut de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) intégrative de la cellule (I2BC) (CNRS/Université Paris-Saclay/CEA) - 1 Avenue (Une avenue est une grande voie urbaine. Elle est en principe plantée d'arbres, et conduit à un...) de la Terrasse. 91190 Gif-sur-Yvette.

Contact:
Benoît Gigant - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) de biologie intégrative de la cellule (I2BC) - benoit.gigant at i2bc.paris-saclay.fr
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