Covid-19: la protéine Spike n'est plus la seule cible

Publié par Adrien le 08/12/2022 à 09:00
Source: Université de Genève
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Une équipe de recherche pilotée par l'UNIGE révèle l'existence d'une cavité cachée sur une protéine clé du SARS-CoV-2, à laquelle de futurs médicaments pourraient se fixer.

Avec l'émergence continue de nouveaux variants et le risque d'apparition de nouvelles souches du virus, le développement de thérapies innovantes contre le SARS-CoV-2 reste un enjeu majeur de santé publique. Actuellement, les protéines localisées à la surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a...) du virus et/ou impliquées dans sa réplication sont les cibles thérapeutiques privilégiées, à l'instar de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...) Spike visée par les vaccins. L'une d'entre elles, la protéine non structurale Nsp1, avait été encore peu étudiée. Une équipe de l'Université de Genève (L'université de Genève (UNIGE) est l'université publique du canton de Genève en...) (UNIGE), en collaboration avec l'University College de Londres (University College London, couramment abrégé UCL, est le plus ancien collège...) (UCL) et l'Université de Barcelone (L'université de Barcelone (en catalan, Universitat de Barcelona) (UB) est une université...), révèle aujourd'hui l'existence d'une "poche" cachée à la surface de celle-ci. Cible médicamenteuse potentielle, cette cavité ouvre la voie au développement de nouveaux traitements contre le Covid-19 et d'autres coronavirus. Ces résultats sont à découvrir dans la revue eLife.


Mécanisme d'action possible d'un médicament ciblant Nsp1. Dans les cellules infectées, Nsp1 bloque le canal de l'ARNm du ribosome (Les ribosomes sont des complexes ribonucléoprotéiques (c'est-à-dire composés de...) en agissant comme un "bouchon" qui empêche l'expression de l'ARNm de l'hôte. La liaison d'un ligand à la poche cryptique proposée mise en évidence en violet pourrait empêcher le blocage médié par Nsp1 et finalement rétablir la capacité du ribosome à initier la traduction de l'ARNm.
© Creative Commons

Le déploiement rapide de nouveaux vaccins et de nouveaux médicaments antiviraux a permis d'endiguer la pandémie de Covid-19, provoquée par le virus SARS-CoV-2. Malgré les progrès accomplis, le développement de nouvelles thérapies demeure impératif: l'émergence régulière de nouveaux variants - dont certains sont résistants aux traitements disponibles - et la possible apparition de nouvelles souches du virus représentent un risque de nouvelles pandémies. Pour combattre le virus, les protéines figurent en première ligne des cibles thérapeutiques. La plus connue est la protéine Spike, qui se situe à la surface du SARS-CoV-2 et lui donne son aspect "hérissé". Elle constitue la clé qui permet au virus de pénétrer dans nos cellules. C'est elle que visent les vaccins à ARN messager.

Une protéine clé peu étudiée

Mais le SARS-CoV-2 fabrique aussi d'autres protéines, dites "non structurales", en utilisant les ressources de nos cellules après y avoir pénétré. Il y en a seize. Elles sont indispensables à la réplication du virus. Certaines ont été étudiées en profondeur dans le cadre du développement de nouveaux médicaments. D'autres ont reçu moins d'attention. C'est le cas de la protéine Nsp1. Faute de cavités évidentes à sa surface qui permettent l'ancrage d'un potentiel médicament, les chercheurs/euses estimaient qu'elle ne pouvait pas constituer une cible de traitements.

"Nsp1 est pourtant un agent infectieux important du SARS-CoV-2, explique Francesco Luigi Gervasio, professeur ordinaire à la Section des sciences pharmaceutiques et à l'Institut des sciences pharmaceutiques de Suisse occidentale de la Faculté des sciences de l'UNIGE, au Département de chimie et à l'Institut de biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) structurale et moléculaire de l'UCL. Cette petite protéine virale bloque sélectivement les ribosomes - c'est-à-dire les usines à protéines de nos cellules - les rendant inutilisables par nos cellules et empêchant ainsi la réponse immunitaire. Parallèlement, via les ribosomes, Nsp1 stimule la production de protéines virales."

Révélée par des algorithmes

L'équipe du professeur Gervasio, en collaboration avec l'UCL et l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la...) de Barcelone (Barcelone (Barcelona en catalan et en castillan) est une commune de Catalogne - Espagne, située...), révèle aujourd'hui l'existence d'une cavité "cachée" à la surface de Nsp1, pouvant constituer la cible de futurs médicaments contre le SARS-CoV-2. "Pour mettre au jour cette poche cryptique, partiellement cachée, nous avons effectué des simulations à l'aide d'algorithmes que nous avons développés", explique Alberto Borsatto, assistant à la Section des sciences pharmaceutiques et à l'Institut des sciences pharmaceutiques de Suisse occidentale de la Faculté des sciences de l'UNIGE, premier auteur de l'étude. "Puis, afin de confirmer que cette poche pouvait être utilisée comme cible médicamenteuse, nous avons utilisé les techniques de criblage expérimental et de cristallographie (La cristallographie est la science qui se consacre à l'étude des substances cristallines...) par rayons X."

L'équipe de recherche a ainsi testé un grand nombre de petites molécules pouvant potentiellement se fixer à la cavité de Nsp1 (criblage expérimental). Elle en a identifié une en particulier - appelée 5 acetylaminoindane ou 2E10 - qui a également permis de déterminer l'arrangement (La notion d'arrangement est utilisée en probabilités, et notamment pour les...) spatial des atomes composant la cavité (par cristallographie). Des données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) indispensables qui représentent la base du processus de développement de nouveaux médicaments.

"Ces résultats ouvrent la voie à la mise au point de nouveaux traitements ciblant la protéine Nsp1, non seulement pour lutter contre le SARS-CoV-2 et ses variants mais aussi contre d'autres coronavirus pour lesquels Nsp1 est présente", se réjouit Francesco Luigi Gervasio, dernier auteur de l'étude. Quant à la méthode développée pour révéler la poche cachée de Nsp1, elle pourra être mise à profit pour découvrir, à la surface d'autres protéines, de nouvelles cavités encore inconnues des scientifiques.
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