Découverte majeure dans le traitement de la leucémie
Publié par Isabelle le 10/07/2019 à 14:00
Source: Université de Montréal
Un processus moléculaire par lequel des médicaments antileucémiques agissent a été découvert à l'Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l'Université de Montréal. Du même coup, cette découverte corrige l'un des dogmes de la cancérologie (L'oncologie ou carcinologie ou cancérologie est la spécialité médicale d'étude, de diagnostic et de traitement des cancers. Un médecin qui pratique cette discipline est...) et ouvre la porte, à brève échéance, à des traitements très prometteurs.


Les travaux, réalisés sous la direction du Dr Guy Sauvageau, ont porté sur la leucémie myéloïde (Le terme myéloïde renvoie à une substance qui prend naissance dans la moelle osseuse, ou qui ressemble au matériel de cette moelle.) aigüe. Crédit: Getty

Ces travaux, publiés dans la revue Cancer Cell, ont été réalisés sous la direction du Dr Guy Sauvageau, chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la recherche. Il est difficile de bien cerner le métier de chercheur tant les domaines de recherche sont diversifiés et...) principal à l'unité de recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension métonymique, la...) en génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) moléculaire des cellules souches de l'IRIC. Ils ont porté plus précisément sur la leucémie myéloïde aigüe (LMA), qui est la principale forme de leucémie chez l'adulte. Ce cancer des cellules souches sanguines, qui touche quelque 2000 personnes par année (Une année est une unité de temps exprimant la durée entre deux occurrences d'un évènement lié à la révolution de la Terre autour du Soleil.) au Canada, est la forme la plus mortelle de leucémie. Même après des traitements de chimiothérapie (La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie. C'est une technique de traitement à part entière au même titre que la chirurgie. La...) et des greffes de moelle, l'espérance de vie (L'espérance de vie est une donnée statistique. Elle est censée permettre de connaître la durée de vie moyenne qu'on peut espérer atteindre à un moment...) n'est pas plus de trois ans pour certains porteurs de profils génétiques particuliers.

5000 médicaments testés

Afin d'ouvrir la voie à de nouvelles formes de traitement, le Dr Sauvageau et son équipe se sont d'abord attaqués à la lourde tâche de repérer les gènes à la source de la leucémie myéloïde. En collaboration avec des chercheurs de la Banque de cellules leucémiques du Québec et plus particulièrement sa directrice Josée Hébert ‒ aussi professeure à la Faculté de médecine (La médecine (du latin medicus, « qui guérit ») est la science et la pratique (l'art) étudiant l'organisation du corps humain (anatomie), son fonctionnement normal...) de l'UdeM ‒, ils sont parvenus à séquencer près de 700 profils génétiques de patients atteints de leucémie myéloïde aigüe. Ils ont par la suite testé l'effet d'environ 5000 médicaments sur les diverses formes de leucémie myéloïde de ces patients dont les cellules ont été cultivées in vitro (In vitro (en latin : « dans le verre ») signifie un test en tube, ou, plus généralement, en dehors de l'organisme vivant ou de...).

"Il faut préciser que la leucémie, que ce soit la myéloïde ou la lymphoïde, qui affecte les enfants, est la combinaison (Une combinaison peut être :) d'une vingtaine de maladies génétiques, explique Guy Sauvageau. Ce qui est appelé “leucémie” est en fait l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut être comprise...) des symptômes de ces maladies. Nous avons donc dû tester ces 5000 médicaments sur plusieurs sous-types de LMA afin d'associer l'effet médicamenteux à des gènes particuliers."

Les médicaments en question ne sont pas spécifiques au traitement de la leucémie, mais représentent toute la gamme de traitements pharmaceutiques utilisés pour soigner l'ensemble des maladies de l'espèce (Dans les sciences du vivant, l’espèce (du latin species, « type » ou « apparence ») est le taxon de base de la systématique. L'espèce est un concept flou dont il...) humaine. Leur effet a été testé à la fois sur des souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou de laboratoire, mais...) génétiquement porteuses de la leucémie myéloïde aigüe et sur des cellules humaines. Un tableau (Tableau peut avoir plusieurs sens suivant le contexte employé :) comparatif de l'effet de chaque médicament (Un médicament est une substance ou une composition présentée comme possédant des propriétés curatives, préventives ou administrée en vue d'établir un diagnostic. Un médicament est le...) sur chaque type de LMA a permis de comprendre, grâce au séquençage (En biochimie, le séquençage consiste à déterminer l'ordre linéaire des composants d'une macromolécule (les acides aminés d'une protéine, les nucléotides d'un acide...) génétique révélant les similarités d'anomalies entre les diverses LMA, pourquoi des médicaments agissent sur certaines LMA et pas sur d'autres.

Guy Sauvageau et son équipe ont ainsi pu établir que plusieurs de ces molécules pouvaient avoir un effet complémentaire en agissant de façon combinée sur divers sous-types de LMA, d'où la perspective de traitements plus efficaces.

Le mubritinib, un médicament prometteur

Parmi ces médicaments, le mubritinib, un inhibiteur de récepteurs de protéines régulant le métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus ordonné, qui fait...) cellulaire qui a été conçu pour soigner le cancer du sein, s'est montré particulièrement intéressant. "Nous avons constaté que le mubritinib avait un effet thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) sur certains sous-types de LMA pour lesquels il y a peu de traitements efficaces", affirme le chercheur.

Le médicament ne s'est accompagné d'aucune toxicité (La toxicité (du grec τοξικότητα toxikótêta) est la mesure de la capacité d’une substance à provoquer...) sur les souris et s'est avéré très peu toxique sur les cellules humaines, ajoute-t-il. Le mubritinib a par la suite été modifié à l'IRIC puis breveté. Une importante compagnie pharmaceutique a acheté la licence et a conclu une entente avec l'IRIC pour mobiliser une armée de chercheurs afin de hâter les essais cliniques.

L'effet Warburg revu et corrigé

L'étude du processus électrochimique par lequel le mubritinib agit a conduit l'équipe du Dr Sauvageau à une autre découverte, celle-là inattendue. Les travaux ont révélé que le mubritinib tue la cellule cancéreuse d'un sous-groupe de LMA en paralysant la phosphorylation oxydative (OXPHOS) de la cellule tumorale, c'est-à-dire son oxygénation. "Nous avons toujours pensé que les cellules tumorales, quelle que soit la forme de cancer, utilisaient peu l'OXPHOS et produisaient surtout leur énergie (Dans le sens commun l'énergie désigne tout ce qui permet d'effectuer un travail, fabriquer de la chaleur, de la lumière, de produire un mouvement.) en l'absence d'oxygène (L’oxygène est un élément chimique de la famille des chalcogènes, de symbole O et de numéro atomique 8.), précise le Dr Sauvageau. Nos travaux montrent que la phosphorylation oxydative est présente dans certaines cellules qui recourent plutôt à ce procédé pour produire leur énergie et se multiplier. Elles meurent si l'OXPHOS est bloquée."

Cette découverte apporte une clarification (La clarification consiste à extraire quelques concepts simples et significatifs d'une description ou explication présentée de façon obscure, volontairement ou non, par son auteur. Ou de choses telles...), voire un bémol, à ce qui est connu en biochimie comme l'effet Warburg. Considéré comme un véritable dogme en cancérologie, l'effet Warburg ‒ du nom de son découvreur et Prix Nobel de médecine Otto Warburg ‒ postule que les cellules cancéreuses produisent leur énergie par dégradation du glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.) (glycolyse) sans utiliser d'oxygène et que ce serait là une caractéristique fondamentale (En musique, le mot fondamentale peut renvoyer à plusieurs sens.) du cancer.

Considérant que le mubritinib de base a déjà passé (Le passé est d'abord un concept lié au temps : il est constitué de l'ensemble des configurations successives du monde et s'oppose au...) la première phase (Le mot phase peut avoir plusieurs significations, il employé dans plusieurs domaines et principalement en physique :) des essais cliniques, le Dr Sauvageau se montre très optimiste pour la suite des choses et estime qu'un nouveau médicament issu de ces travaux pourrait être sur le marché d'ici deux ou trois ans.
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