Développement d'une nouvelle génération d'anti-virus
Publié par Isabelle le 02/05/2014 à 12:07
Source: CEA

Illustration CEA du fonctionnement de la MMP-12 (en rouge) sur l'interféron-alpha: la MMP-12 rentre dans le noyau de la cellule (en bleu), interagit avec l'ADN (en gris). À l'extérieur de la cellule, l'inhibiteur de la MMP-12 bloque le site actif de la MMP-12 modulant le taux d'interféron-alpha (en jaune).
Une collaboration internationale, pilotée par l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études...) de British Columbia (Canada), et impliquant le CEA-IBITECS, identifie le rôle clé et inédit d'une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et d'accélérer jusqu'à des millions de fois les réactions chimiques...), la protéase MMP-12, dans la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de la réponse immunitaire à une infection virale. Sur cette base, les chercheurs ont développé un inhibiteur de la MMP-12. Testé chez un modèle rongeur, celui-ci s'est révélé efficace pour renforcer la réponse immunitaire à ce type d'infection. Ces travaux, publiés dans Nature Medicine, ouvrent la voie à la mise au point (Graphie) d'une stratégie (La stratégie - du grec stratos qui signifie « armée » et ageîn qui signifie « conduire » - est :) thérapeutique (La thérapeutique (du grec therapeuein, soigner) est la partie de la médecine qui étudie et applique le traitement des maladies.) antivirale innovante.

Outre la digestion (La digestion est le processus au cours duquel un organisme vivant reçoit du milieu extérieur des aliments (eau, molécules organiques et minéraux), les modifie afin de les transformer en nutriments et...) des protéines de nos aliments, les protéases sont des enzymes utilisées par notre organisme pour coordonner un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) de fonctions physiologiques en contrôlant l'activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) des protéines par hydrolyse. La MMP-12, ou "métalloélastase à zinc (Le zinc (prononciation /zɛ̃k/ ou /zɛ̃ɡ/) est un élément chimique, de symbole Zn et de numéro atomique 30.) du macrophage" [1], est une protéase produite par le macrophage dans diverses situations inflammatoires. Jusqu'alors, son rôle lors d'une infection virale n'avait jamais fait l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans un espace à trois dimensions, qui a une fonction précise, et qui peut être désigné...) d'aucune étude.

Des fonctions-clés inédites pour une protéase

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que cette protéase a un fonctionnement unique, directement lié à la réponse immunitaire à toute infection virale:
- 1 lors de l'infection de notre organisme par un virus (Un virus est une entité biologique qui nécessite une cellule hôte, dont il utilise les constituants pour se multiplier. Les virus existent sous une forme extracellulaire ou...), les macrophages secrètent la MMP-12 dans le milieu extracellulaire;
- 2 la MMP-12 pénètre très rapidement dans le noyau des cellules infectées par le virus;
- 3 une fois dans le noyau, elle va à la fois déclencher l'expression de certains gènes et bloquer l'expression d'autres gènes.

La résultante de ce programme de transcription mise en œuvre par la MMP-12 est la sécrétion de l'interféron-alpha. Via cette cytokine [2] connue depuis très longtemps pour participer à la défense de l'organisme, la MMP-12 participe donc à la réaction immunitaire pour lutter contre les virus.
Ce mécanisme de régulation, avec pour élément-clé une protéase, est inédit.

Plus étonnant encore, lorsqu'elle est à l'extérieur de la cellule, la MMP-12 dégrade l'interféron-alpha. Cette protéase a donc deux effets antagonistes, apparemment contradictoires:
lorsqu'elle pénètre dans une cellule infectée par un virus, elle lui permet de se défendre en sécrétant l'interféron-alpha ;
dans le milieu extracellulaire, elle contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) le niveau optimal d'interféron alpha, dégradant l'excès qui pourrait être toxique.

La piste d'une nouvelle stratégie thérapeutique antivirale

Les chercheurs du CEA-IBITECS [3] ont alors utilisé un inhibiteur de la MMP-12, préalablement développé dans leur laboratoire, capable de bloquer l'action de la MMP-12 dans le milieu extracellulaire. Lors d'une infection virale, ils ont démontré que l'utilisation de cet inhibiteur permet d'atteindre un niveau optimal d'interféron et donc une meilleure réponse (En théorie des jeux, la meilleure réponse est la stratégie ou l'ensemble de stratégies qui produisent le résultat immédiat le plus favorable au joueur considéré,...) thérapeutique, sans effet toxique.

Des observations (L’observation est l’action de suivi attentif des phénomènes, sans volonté de les modifier, à l’aide de moyens d’enquête et d’étude...) complémentaires réalisées sur des cellules humaines infectées par un virus semblent valider en outre la conservation du rôle de la MMP-12 chez l'Homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par distinction,...). Les inhibiteurs de MMP-12, qui ont fait l'objet d'un dépôt de brevet, pourraient ainsi constituer une nouvelle génération de traitements antiviraux génériques, "dopant" l'immunité du patient (Dans le domaine de la médecine, le terme patient désigne couramment une personne recevant une attention médicale ou à qui est prodigué...) lors d'une infection virale. Ils vont prochainement être testés lors d'une campagne (La campagne, aussi appelée milieu rural désigne l'ensemble des espaces cultivés habités, elle s'oppose aux concepts de ville, d'agglomération ou de milieu urbain. La campagne est...) d'essais précliniques.
Ces inhibiteurs ouvrent une nouvelle voie thérapeutique pouvant s'avérer très utile pour lutter contre des épidémies de virus émergents, contre lesquels aucun vaccin n'existe.

Notes:

[1] Globule blanc (Le blanc est la couleur d'un corps chauffé à environ 5 000 °C (voir l'article Corps noir). C'est la sensation visuelle obtenue avec un spectre...) du système immunitaire (Le système immunitaire d'un organisme est un ensemble coordonné d'éléments de reconnaissance et de défense qui discrimine le...)
[2] Les cytokines sont des molécules produites par l'organisme lors d'une infection, constituant la première réponse du système immunitaire et permettant aux cellules comme les lymphocytes ou les globules blancs d'arriver sur les lieux de l'infection.
[3] Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le Perimeter Institute for...) de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences...) et de technologies de Saclay

Références: "A new transcriptional role for matrix (Matrix (en France), La Matrice (au Québec) (The Matrix) est un film de science-fiction réalisé par les frères Andy et Larry Wachowski et sorti en 1999. Inspiré entre...) metalloproteinase-12 in antiviral (Un antiviral désigne une molécule perturbant le cycle de réplication d'un ou de plusieurs virus, permettant ainsi de ralentir mais rarement d'arrêter une infection virale....) immunity", David J Marchant et. al., doi:10.1038/nm.3508, Nature Medicine, Avril 2014; http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3508.html
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