Dialogue intramoléculaire au sein du protéasome humain

Publié par Isabelle le 10/12/2020 à 13:00
Source: CNRS INSB
Le protéasome est une machinerie protéolytique permettant le recyclage des protéines intracellulaires. Sa dérégulation a été associée à différentes maladies neurodégénératives ainsi qu'à certains cancers. Ce travail, publié dans la revue Nature Communications, révèle un mécanisme de régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se...) enzymatique à distance entre les sites catalytiques enfouis dans le protéasome (Les protéasomes sont des complexes enzymatiques multiprotéiques que l'on retrouve chez...) et sa surface (Une surface désigne généralement la couche superficielle d'un objet. Le terme a...) accessible à ses activateurs. La méthode employée ouvre des perspectives sur l'étude de nombreux autres modulateurs de son activité (Le terme d'activité peut désigner une profession.) et sur d'autres complexes multi-protéiques.


Figure: représentation de la structure 3D du protéasome humain standard (PDB: 5LE5) mettant en évidence les régions étant plus (rouge) ou moins (bleu) flexibles/accessibles après interaction avec l'activateur PA28αβ. Ces résultats d'échange hydrogène-deutérium couplé à la spectrométrie de masse (La spectrométrie de masse (mass spectrometry ou MS) est une technique physique d'analyse...) permettent de visualiser les zones affectées lors de la formation du complexe.
© Julien Marcoux & Jean Lesne

Le protéasome est un complexe multiprotéique chargé de dégrader certaines protéines et permettant ainsi de maintenir l'homéostasie protéique. Son activité est également responsable de la concentration intracellulaire de nombreuses cytokines et autres protéines "hub" impliquées dans des processus cellulaires tels la division (La division est une loi de composition qui à deux nombres associe le produit du premier par...) cellulaire, l'inflammation (Une inflammation est une réaction de défense immunitaire stéréotypée du...) ou la génération de peptides antigéniques. Elle est donc l'objet (De manière générale, le mot objet (du latin objectum, 1361) désigne une entité définie dans...) d'une régulation très fine dépendant des besoins cellulaires et des perturbations physiologiques ou externes.

Cette activité protéolytique peut être modulée en interagissant avec différents régulateurs, en remplaçant les sous-unités catalytiques ou par modification post-traductionnelle. La littérature dénombre ainsi plus de 300 protéines intéragissant avec le coeur catalytique du protéasome. Les sites catalytiques du protéasome sont cependant enfouis au coeur de ce vaste assemblage multiprotéique (28 sous-unités assemblées sous la forme de 4 anneaux faits de 7 sous-unités différentes), loin de la surface accessible à d'éventuels molécules ou protéines régulatrices. Les mécanismes moléculaires expliquant cette régulation à distance restent ainsi encore mal connus.

Cette étude a permis de mieux décrire ces dialogues intramoléculaires de régulation de l'activité du protéasome, en adaptant une méthodologie innovante à ce gigantesque complexe multiprotéique. Cette technique basée sur l'échange hydrogène (L'hydrogène est un élément chimique de symbole H et de numéro atomique 1.) deutérium (Le deutérium (symbole 2H ou D) est un isotope naturel de l'hydrogène. Il possède 1 proton et 1...), permet d'estimer l'accessibilité au solvant des différentes régions d'une protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs...).

Dès lors, en comparant les données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent...) obtenues sur des protéasomes contenant différentes sous-unités catalytiques (protéasomes standard et immunoprotéasomes), les chercheurs ont mis en évidence de fines perturbations intramoléculaires partant de ces sous-unités et se répercutant de proche en proche, jusqu'à la surface du complexe. Ces résultats expliquent comment l'introduction de telle ou telle isoforme au sein du complexe peut favoriser l'interaction avec tel ou tel régulateur spécifique. De plus, la comparaison de ces protéasomes avec ou sans régulateurs a permis de mettre en évidence un mécanisme de régulation "inverse (En mathématiques, l'inverse d'un élément x d'un ensemble muni d'une loi de...)", dans lequel le contact à la surface du protéasome est répercuté jusqu'aux sites catalytiques.

L'utilisation fructueuse de cette méthodologie fondée sur l'échange hydrogène deutérium sur un complexe de la taille du protéasome montre qu'elle pourra sans aucun doute être appliqué à d'autres systèmes supramoléculaires (ribosomes, inflammasomes...).

Représentation de la structure 3D du protéasome humain standard (PDB: 5LE5)

Pour en savoir plus:
Conformational maps of human 20S proteasomes reveal PA28- and immuno-dependent inter-ring crosstalks.
Lesne J, Locard-Paulet M, Parra J, Zivković D, Menneteau T, Bousquet MP, Burlet-Schiltz O, Marcoux J.Nat Commun. 2020 Dec 1;11(1):6140. doi: 10.1038/s41467-020-19934-z.

Laboratoire:
Institut de Pharmacologie et de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant....) Structurale (IPBS) - (CNRS/Université Paul Sabatier)
205 route (Le mot « route » dérive du latin (via) rupta, littéralement « voie...) de Narbonne, 31077 Toulouse Toulouse Cedex4.

Contact:
Julien Marcoux - Chercheur (Un chercheur (fem. chercheuse) désigne une personne dont le métier consiste à faire de la...) CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand...) à l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est...) de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS) - Julien.Marcoux at ipbs.fr
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