Des effets secondaires inattendus dans le Syndrome de l'X Fragile
Publié par Isabelle le 28/04/2019 à 14:00
Source: CNRS INSB

Le Syndrome de l'X Fragile, est une maladie héréditaire liée au chromosome X associée à la déficience intellectuelle et à l'autisme. La maladie est due à l'absence de la protéine Fragile Mental Retardation (FMRP) qui coordonne le devenir et la traduction d'un grand nombre (La notion de nombre en linguistique est traitée à l’article « Nombre grammatical ».) d'ARN messagers nécessaires à la synthèse de protéines indispensables au bon fonctionnement des neurones. Bien que FMRP soit exprimée dans la majorité des organes, son rôle en dehors du système nerveux (Le système nerveux est un système en réseau formé des organes des sens, des nerfs, de l'encéphale, de la moelle épinière, etc. Il coordonne les...) a été ignoré. Ces travaux, publiés dans la revue Molecular Metabolism, explorent les fonctions de FMRP dans le métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus...) chez la souris (Le terme souris est un nom vernaculaire ambigu qui peut désigner, pour les francophones, avant tout l’espèce commune Mus musculus, connue aussi comme animal de compagnie ou...) modèle du syndrome (Un syndrome est un ensemble de signes cliniques et de symptômes qu'un patient est susceptible de présenter lors de certaines maladies, ou bien dans des...). Cette étude montre aussi que les patients X Fragile présentent des phénotypes métaboliques jusque-là négligés.

Moins connu du grand public que la Trisomie (La trisomie est un cas particulier d’aneuploïdie, une anomalie chromosomique. Normalement, les chromosomes vont par paires (23 paires chez l'être humain). Dans le cas d'une trisomie, l'une au moins des...) 21, le Syndrome de l'X Fragile demeure aujourd'hui la première cause héréditaire de déficience intellectuelle et la première cause génétique (La génétique (du grec genno γεννώ = donner naissance) est la science qui étudie l'hérédité et les gènes.) identifiée d'autisme (Le terme autisme tend a désigner aujourd'hui un trouble affectant la personne dans trois domaines principaux:). Ce syndrome est dû à une mutation particulière touchant le gène (Un gène est une séquence d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui spécifie la synthèse d'une chaîne de polypeptide ou d'un acide...) FMR1 (localisé sur le chromosome (Le chromosome (du grec khroma, couleur et soma, corps, élément) est l'élément porteur de l'information génétique. Les chromosomes contiennent les gènes et...) X) se traduisant par l'absence d'expression de la protéine (Une protéine est une macromolécule biologique composée par une ou plusieurs chaîne(s) d'acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. En...) FMRP, une protéine de liaison à l'ARN associée aux polyribosomes, structure en charge (La charge utile (payload en anglais ; la charge payante) représente ce qui est effectivement transporté par un moyen de transport donné, et qui donne lieu à un paiement ou un bénéfice non pécuniaire...) de la traduction des ARN messagers en protéines. Compte-tenu des symptômes prédominants induits par l'absence de FMRP, la majorité des travaux dans le domaine se sont focalisés sur ses fonctions dans le système nerveux central et particulièrement au niveau de la régulation (Le terme de régulation renvoie dans son sens concret à une discipline technique, qui se rattache au plan scientifique à l'automatique.) de la traduction synaptique localisée dans les neurones. Cependant, l'expression quasi-ubiquitaire de FMRP dans les tissus périphériques laissait supposer des rôles encore méconnus pour ce régulateur de la traduction en dehors du système nerveux.

Cette étude, menée en collaboration avec l'Institut (Un institut est une organisation permanente créée dans un certain but. C'est habituellement une institution de recherche. Par exemple, le...) de Biologie (La biologie, appelée couramment la « bio », est la science du vivant. Prise au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences...) de Valrose , l'Imperial College London, le Tubingen Proteome Center et l'Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études...) Laval, caractérise de manière exhaustive les fonctions de FMRP dans les organes périphériques et dans le contrôle (Le mot contrôle peut avoir plusieurs sens. Il peut être employé comme synonyme d'examen, de vérification et de maîtrise.) de l'homéostasie métabolique. Le point (Graphie) de départ de cette étude a été l'analyse du métabolome, l'ensemble (En théorie des ensembles, un ensemble désigne intuitivement une collection d’objets (les éléments de l'ensemble), « une multitude qui peut...) des métabolites circulants, de la souris Fmr1-KO, un modèle murin de la maladie (La maladie est une altération des fonctions ou de la santé d'un organisme vivant, animal ou végétal.). Cette souris a été obtenue par inactivation du gène murin homologue du gène humain FMR1. Les chercheurs ont observé que les souris Fmr1-KO présentent une glycémie (La glycémie (du grec glukus = doux et haima = sang) désigne la concentration de glucose dans le sang ou plus exactement dans le plasma.) et une insulinémie réduites, ainsi qu'une réduction du cholestérol (Le cholestérol est un lipide de la famille des stérols qui joue un rôle central dans de nombreux processus biochimiques. Le cholestérol...) et des triglycérides circulants. Pour mieux comprendre l'origine de ces anomalies métaboliques, ils ont établi un phénotypage métabolique complet de la souris Fmr1-KO in vivo. Ceci a révélé que l'absence de FMRP induit (L'induit est un organe généralement électromagnétique utilisé en électrotechnique chargé de recevoir l'induction de l'inducteur et de la transformer en électricité (générateur) ou en force...) un remodelage métabolique extensif, marqué notamment par une tolérance accrue au glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.) et à l'insuline (L'insuline (du latin insula, île) est une hormone peptidique sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Elle a, avec le glucagon,...), une adiposité réduite et une utilisation accrue des lipides comme source énergétique. En résumé, les souris Fmr1-KO présentent un profil métabolique à l'opposé ( En mathématique, l'opposé d’un nombre est le nombre tel que, lorsqu’il est à ajouté à n donne zéro. En botanique, les organes d'une plante sont dits opposés lorsqu'ils sont insérés...) de ce qui s'observe dans les modèles murins de diabète (Le diabète présente plusieurs formes, qui ont toutes en commun des urines abondantes (polyurie). Le mot « diabète » vient du grec ancien...) ou d'obésité (L'obésité est l'état d'une personne, ou d'un animal, souffrant d'une hypertrophie de la masse adipeuse, qui se traduit par un excès de poids, réparti de façon généralisée dans les...).

En ce qui concerne les mécanismes impliqués, les chercheurs ont montré que la perte du régulateur de la traduction FMRP augmente anormalement la synthèse protéique dans le foie (Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique, logé chez l'homme dans l'hypocondre droit, la loge sous-phrénique droite, la partie supérieure du creux épigastrique puis atteint l'hyponcondre et qui assure...), impactant particulièrement des voies liées au métabolisme des lipides. FMRP régule (Les régules sont des alliages d'étain ou de plomb et d'antimoine.) spécifiquement un sous-ensemble (En mathématiques, un ensemble A est un sous-ensemble ou une partie d’un ensemble B, ou encore B est sur-ensemble de A, si tout élément du sous-ensemble A est aussi élément du sur-ensemble B. Il peut par contre y avoir...) d'ARNm liés à l'oxydation hépatique des lipides et en son absence, une dérégulation de l'abondance des protéines correspondantes contribuerait directement aux phénotypes métaboliques observés.

Enfin, les chercheurs ont mis en évidence que les patients atteints du Syndrome l'X Fragile reflètent les variations métaboliques observées chez les souris Fmr1-KO avec une diminution de la glycémie et de l'insuline et une augmentation des acides gras libres circulants. Ceci indique que certains des résultats établis chez la souris pourraient être transposables à l'humain.

Ce travail montre l'importance des fonctions de régulation de la traduction exercées par FMRP dans le maintien de l'homéostasie métabolique, chez le modèle murin du syndrome et chez les patients. Ces données (Dans les technologies de l'information (TI), une donnée est une description élémentaire, souvent codée, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un...) devraient donc être prises en compte dans les stratégies thérapeutiques développées pour améliorer les symptômes comportementaux des patients atteints du X-Fragile. Certains médicaments pourraient en effet avoir des effets secondaires importants et inattendus au niveau métabolique.


Figure: Réseau connectant la protéine de liaison à l'ARN FMRP aux conséquences métaboliques de son absence. Les métabolites circulants et les protéines dérégulées dans le foie des souris Fmr1-KO ont été cartographiés sur l'ensemble des interactions protéine-protéine ou ARN-protéine répertoriées dans les bases de données ou dans la littérature (interactome). Ceci a permis de relier FMRP à des cibles d'ARNm spécifiques, impliqués dans le catabolisme des lipides. © Laetitia Davidovic, Edouard W. Khandjian & Antoine Leboucher

Pour en savoir plus:

The translational regulator FMRP controls lipid and glucose metabolism in mice and humans.
Leboucher A, Pisani DF, Martinez-Gili L, Chilloux J, Bermudez-Martin P, Van Dijck A, Ganief T, Macek B, Becker JAJ, Le Merrer J, Kooy RF, Amri EZ, Khandjian EW, Dumas ME, Davidovic L.
Mol Metab. 2019 Mar;21:22-35. doi: 10.1016/j.molmet.2019.01.002. Epub 2019 Jan 14.

Contact chercheuse:
Laetitia Davidovic - Chercheuse CNRS (Le Centre national de la recherche scientifique, plus connu sous son sigle CNRS, est le plus grand organisme de recherche scientifique public français (EPST).) à l'Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (IPMC) - (CNRS/Univ. Nice Sophia Antipolis)
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